Genotropin er syntetisk fremstilt somatropin - brukes ved vekstforstyrrelser.

Genotropin, Pfizers veksthormon, er humant veksthormon fremstilt ved rekombinant  DNA-teknikk. Veksthormon er et protein som inneholder 191 aminosyrer. Det betyr at molekylene ødelegges i mage-tarmkanalen, og derfor må middelet injiseres. Lær mer om emnet - gå til nettbasert opplæringsprogram som vil gi deg svar på mange spørsmål omkring veksthormoner generelt og Genotropin spesielt.

GenotropinPen - Funksjonell og brukervennlig

GentropinMiniQuick - Engangssprøyter på reise

Klikk her hvis du har spørsmål eller synspunkter og vil kontakte oss i Pfizer pr. epost.

Virkninger av veksthormon

Forfatter: Dosent Marja Thorén, Karolinska sjukhuset, Stockholm.

Veksthormon (GH) stimulerer blant annet proteinoppbygging, fettnedbryting og væskeretensjon og er et viktig hormon hele livet. Det skilles ut i korte perioder om gangen fra hypofysens forlapp, og produksjonen er størst om natten mens man sover.

Kvinner har et høyere basalt GH-nivå og flere pulser per døgn enn menn. Rytmen styres blant annet fra hypothalamus, der GH-releasing hormone (GHRH) stimulerer og somatostatin hemmer GH-sekresjonen. Peptidet GHrelin, som syntetiseres blant annet i magesekken og hypofysen, har også stor  GH-frigjørende virkning (Takaya et al 2000).

GH stimulerer produksjonen av den insulinliknende vekstfaktor I (IGF-I), som i sin tur hemmer GH-sekresjonen via en negativ feedbackmekanisme. GH-produksjonen er størst i puberteten og avtar deretter med alderen. Nedgangen er ca. 14 % per tiår, noe som i første rekke skyldes en reduksjon av GH-pulsenes amplitude. Årsaken kan være en økende somatostatintonus. Fettmengden, som øker med stigende alder, har også stor betydning. Fysisk aktivitet derimot stimulerer GH-sekresjon.

Metabolske signaler påvirker også utskillelsen av veksthormon. Frie fettsyrer (FFA) har en hemmende virkning på GH-sekresjonen, som er lav ved fedme. I forbindelse med sult ser man som regel høye GH-nivåer, noe som kan være en indirekte virkning av at IGF-I synker. Lavt blodsukker er en kraftig stimulator, og glukosetilførsel hemmer vanligvis GH-produksjonen. Flere aminosyrer, f.eks. arginin, østrogen og testosteron, stimulerer GH-utskillelsen (Thorner et al 1998).

En stor del av GHs anabole-vekstfremmende virkninger skjer via IGF-I, og produksjonen er også avhengig av adekvat ernæring.
Hilding et al JCEM 1999 (84) No.6

Størstedelen av IGF-I i blodomløpet dannes syntetisk i leveren. Det IGF-I som produseres lokalt i de fleste vev, og som der har lokal virkning av autokrin eller parakrin type, er sannsynligvis viktigere for de biologiske virkningene. Hos mus med eliminert produksjon av IGF-I i leveren er for eksempel veksten normal (Sjögren et al 1999).

Den aldersrelaterte reduksjonen i GH-produksjonen ledsages av en senking av IGF-I, og nesten 50 % av alle friske 70-åringer og så godt som alle 90-åringer har IGF-I-nivåer under normalverdien for unge voksne.

Fritt IGF-I har en like kraftig blodsukkersenkende virkning som insulin og finnes i mye høyere konsentrasjoner. Hypoglykemi opptrer ikke siden IGF-I hovedsakelig sirkulerer bundet til spesifikke bindingsproteiner (IGFBP).
Med den store utbredelsen av GH og IGF-I-reseptorer har GH og IGF-I betydning for mange systemer. GH har både indirekte virkninger via IGF-I og direkte virkninger. De indirekte virkningene er først og fremst vekstfremmende anabole med stimulering av brusk, beinvev og muskler pluss sannsynligvis væskeretensjon. Den fettnedbrytende (lipolytiske) virkningen er en direkte virkning. GH er også et diabetogent hormon som motvirker effekten av insulin ved å gi perifer insulinresistens og økt glukosestrøm fra leveren.
Hilding et al JCEM 1999 (84) No.6
 

GH-mangel

GH er nødvendig for en normal vekst i barne- og ungdomsårene, og personer med ubehandlet uttalt GH-mangel vil ikke bli høyere enn ca. 125 cm. Ettersom GH ikke er nødvendig for fosterets vekst, er fødselslengden normal, men tilveksttakten avtar i det første leveåret. Da heller ikke GHs lipolytiske virkninger er til stede, vil et barn med GH-mangel beholde den økte fettmengden på kroppen fra spedbarnsalderen.

Den vanligste årsaken til GH-mangel i voksen alder er svulst på hypofysen og behandling av denne. GH-mangel kan da ofte være den første og i lang tid den eneste manifestasjonen av hypofysesvikt, men ved diagnose finner man som oftest flere former for hypofysær svikt. Andre årsaker kan være svulster i hypothalamus og for eksempel parasellær kraniofaryngeom og meningeom, blødning, infiltrativ sykdom (f. eks. sarkoidose) og autoimmun hypofysitt.

Det kliniske bildet ved GH-mangel hos den voksne karakteriseres av nedsatte anabole og lipolytiske funksjoner, forstyrret væskebalanse og påvirkning av psykiske funksjoner og kan oppsummeres som GH-mangelsyndromet hos voksne (Carrol et al 1998). (Se tabell under.)

Karakteristiske trekk er en endret kroppssammensetning med økt abdominalt og visceralt fett og redusert skjelettmuskelmasse. Beintettheten er ofte lavere enn hos friske jevnaldrende, spesielt hos pasienter med uttalt GH-mangel og debut i barndommen (Degerblad et al 1995). Enkelte studier har påvist økt frakturforekomst (Carrol et al 1998, oversikt).

Som det framgår av det ovenstående, er pasientene utsatt for mange risikofaktorer som kan føre til utvikling av arteriosklerose, og i svenske studier har man sett at pasientene har høyere mortalitet av kardio- og cerebrovaskulære sykdommer enn den øvrige befolkningen (Rosén et al 1990, Bülow et al 1997).
Psykologisk opplever pasientene lavt energinivå, depresjon, nedsatt evne til å ta initiativ, dårlig konsentrasjonsevne og lav livskvalitet. De lever ofte sosialt isolert, har dårlig selvtillit og et utilfredsstillende sexliv.

Det kliniske bildet hos voksne med GH-mangel er ikke helt ensartet når man sammenlikner pasienter med sykdomsdebut i barndommen og i voksen alder. Pasienter med debut i barndommen er kortere og har lavere IGF-I og lavere beintetthet. Derimot er det en mindre markert påvirkning på det psykiske velværet (Attanasio et al 1997).

Diagnose: Diagnostikk av GH-mangel hos voksne

Klinikk
I vekstperioden er GH-mangel alltid veksthemmende. Hos voksne er det andre symptomer. Når pasienten undersøkes, finner man ofte tegn på katabolisme med tynn, rynket hud, som gir et aldrende utseende, håret kan være tynt, og pasienten er overvektig med økt fettmengde  med økt midje/hofte- ratio.

Labutredning
IGF-I i serum hos en velernært og leverfrisk pasient gir et mål på GH-sekresjonen. Hos yngre individer får man god avstand fra normalområdet, men det er større overlapping mellom friske mennesker og pasienter med GH-mangel med stigende alder (Hilding et al 1999).

Den fortsatte utredningen består i å undersøke GH-svaret ved stimuleringstest.
Først og fremst brukes insulinindusert hypoglykemi. En GH-verdi >3µg/l på noe tidspunkt utelukker alvorlig GH-mangel i henhold til konsensuskriterier (GRS 1998). Kontinuerlig overvåking av pasienten, erfarent personell og tilgang til lege er nødvendig. Testen må ikke utføres på eldre pasienter, pasienter med diabetes mellitus, kardio- eller cerebrovaskulære sykdommer eller epilepsi. Hos risikopasienter skal det brukes alternative sekretagoger, f.eks. arginin og/eller GHRH.

Behandling

Behandling av GH-mangel hos voksne
Målet med behandlingen er at pasientene i størst mulig grad skal få leve et normalt liv og eliminere risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom og dødelighet.
GH-dosene til voksne er mye lavere i forhold til kroppsstørrelsen enn de som gis til barn. Man starter behandlingen med en lav dose på 0,1–0,2 mg daglig, øker dosen suksessivt og prøver å finne en dose som normaliserer IGF-I. Kvinner trenger som oftest en høyere dose enn menn (Burman et al 1997). Vanlig vedlikeholdsdose hos kvinner er 0,7–1,1 mg og hos menn 0,3–0,6 mg. Eldre pasienter, > 60 år, svarer på behandlingen på liknende måte som yngre (Fernholm et al 2000).
Pasientene injiserer seg selv under huden, som regel om kvelden, for å etterlikne den normale døgnrytmen.

I løpet av noen måneder kan de få større muskelstyrke og muskelmengde. Hjertefunksjonen forbedres. Fettmengden minker, spesielt abdominalt og visceralt fett.

Etter ca. en måned pleier man å se en økning av sirkulerende markører for beindannelse og beinresorpsjon mens en økning av beintettheten først ses etter 12–18 måneder.

Pasientene opplever at de får økt energi, bedre sosial kontakt, mer selvtillit og totalt sett høyere livskvalitet. Disse psykologiske virkningene er godt dokumentert. Noen pasienter opplever økt velvære i løpet av ca. en måned, andre først etter ca. et år.

Bivirkningene er milde og som regel av forbigående art hvis behandlingen starter med en lav dose. De skyldes som oftest væskeretensjon med opphovning, leddsmerter, parestesier, muskelsmerter, karpaltunnelsyndrom og hodesmerter.
Også når det gjelder responsen på behandlingen, er det forskjeller mellom pasienter med debut av GH-mangel i barndommen og i voksen alder. Psykologiske parametere påvirkes i mindre grad ved debut i barndommen.

GH-behandling kan minske insulinfølsomheten og i sjeldne tilfeller føre til nedsatt glukosetoleranse eller diabetes. Følsomheten for insulin kan bli bedre igjen når pasienten får større muskelmengde og den fysiske aktiviteten har økt. Diabetes er ikke kontraindikasjon for GH-behandling, men insulindosene må kanskje økes. GH øker også konverteringen av tyrosin (T4) til trijodthyronin (T3), som gir lavere T4 og høyere T3. Derfor må man av og til senke tyrosindosen hos pasienter med TSH-svikt.

GH påvirker også metabolismen av glukokortikoider og øker konverteringen av aktivt kortisol til biologisk inaktivt 11-deoksykortisol. Dette er årsaken til at pasienter med ACTH-svikt av og til trenger en noe høyere dose glukokortikoider.
Aktiv malign sykdom er en kontraindikasjon for GH-behandling. Derimot har man selv ikke via store databaser funnet at pasienter med GH-substitusjon har økt forekomst av maligne sykdommer eller at hypofysesvulster utvikles oftere enn hos en kontrollgruppe.

Erfaring med GH-substitusjon til voksne i lange serier er begrenset til 10 år, og siden behandlingen kan vare livet ut, er det viktig at pasientene registreres i databaser slik at det blir mulig å oppdage eventuelle positive og negative langtidsvirkninger.
Legg merke til at den eneste behandlingsindikasjonen for voksne med GH-mangel er alvorlig GH-mangel. Framtiden får vise om pasienter med partiell GH-mangel har nytte av behandling.

Forskning

Prader Willi syndrom er en tilstand med blant annet alvorlig hyperfagi, fedme, kortvoksthet og mental retardasjon. Bakgrunnen anses å være forstyrrelser i sentra i hypothalamus, noe som blant annet fører til hypogonadisme og partiell GH-mangel. GH-behandling av barn med PWS har vært svært vellykket og gitt redusert fettmengde og økt lengdevekst (Lindgren et al 1998). Behandlingen er registrert indikasjon for barn.

Pasienter med nyresvikt oppviser ofte protein- og/eller kalorisk malnutrisjon med tegn til resistens mot GHs effekter på nyrene. Barn med nyresvikt har ofte veksthemming, og GH-behandling kan øke veksten.  Behandlingen av barn er en godkjent indikasjon mens ytterligere studier må gjennomføres for å vurdere verdien av GH-behandling av voksne.

GH-sekresjonen avtar vanligvis med alderen, og mange symptomer på GH-mangel likner bildet ved normal aldring, f.eks. økende fettmengde, minkende muskelmengde og beintetthet. Studier som er gjennomført så langt, taler ikke for at GH-behandling kan bremse normal aldring.

Referanser:
Attanasio AF, Lamberts S, Matranga AM, Birkett MA, Bates PC, Valk NK, Hilsted I, Bengtsson BÅ, Strassburger CJ. Adult growth hormone (GH deficient patients demonstrate heterogencity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment. Adult Growth Hormone Deficiency Study Group. J Clin Endocrinol Metab 82: 82-88, 1977.
Burman P, Johansson AG, Siegbahn A, Vessby B, Karlsson FA. Growth hormone (GH)-deficient men are more responsive to GH replacement therapy than women. J Clin Endocrinol Metab 82: 550-555, 1997

Bülow B, Hagmar L, Mikoczy Z, Nordström CH, Erfurth EM. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxf) 46: 75-81, 1997.

Carrol PV, Christ ER and the members of Growth Hormone Research Society Scientific Committee. Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. J Clin Endocrinol Metab 83; 382-395, 1998.

Degerblad M, Bengtsson BÅ, Bramnert M, Johnell O, Manhem P, Rosén T, Thorén M. Reduced bone mineral density in adults with growth hormone (GH) deficiency; increased bone turnover during 12 months of GH substitution therapy. Eur J Endocrinol 133:

Fernholm R, Bramnert M, Hägg E, Hilding A, Baylink DJ, Mohan S, Thorén M. Growth hormone replacement therapy improves body composition in elderly patients with pituitary disease. J Clin Endocrinol Metab 85:4104-12, 2000.

Ferry Jr RJ, Katz LE, Grimberg A, Cohen P, Weinzimer SA. Cellular actions of insulin-like growth factor binding proteins: new proteins, new functions. Hormone Res 31:192-202, 1999.

Ghigo E, Aimaretti G, Arvat E, Camanni F. Growth hormone-releasing hormone combined with arginine or growth hormone secretagogues for the diagnosis of growth hormone deficiency in the adult. Endocrine 15: 29-38, 2001.

Growth Hormone Research Society (GRS). Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 83: 379-381, 1998.

Hilding A, Hall K, Wivall-Helleryd IL, Sääf M, Melin AL, Thorén M. Serum levels of insulin-like growth factor I in 152 patients with growth hormone deficiency, aged 19-82 years, in relation to those in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 84: 2013-2019, 1999.

Lindgren AC, Hagenäs L, Müller J, Blichfeldt S, Rosenborg M, Brismar T, Ritzén EM. Growth hormone treatment of children with Prader Willi syndrome affects linear growth and body composition favourably. Acta Pediatr 87: 28-31, 1998.

Rosén T, Bengtsson BÅ, Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 336: 285-288, 1990.

Sjögren K, Liu J-L, Blad K, Skotic S, Vidal O, Wallenius W, Le Roith D, Törnell J, Isaksson OGP, Jansson JO, Ohlsson C. Liver derived insulin-like growth factor I (IGF-I) is the principal source of IGF-I in blood but it is not required for postnatal body growth in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:7088-7092, 1999.

Sääf M, Hilding A, Thorén M, Troell S, Hall K. Growth hormone treatment of osteoporotic postmenopausal women – a one year placebo controlled study. Eur J Endocrinol 5:390-399, 1999.

Thorner MO, Vance ML, Laws ER Jr, Horvath E, Kovacs K. The anterior pituitary.

In Williams textbook of Endocrinology. Eds Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. W.B. Sannders Company, Philadelphia USA. s. 249-340, 1998.

Takaya A, Ariyasutt, Kanamoto N, Iwakurath, Havada M, Ghrelin strongly stimulates growth hormones (GH) release in humans. J Clin Endocrinol Metab 85:4908-4911, 2000.

Sist oppdatert 11.juni '09