Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention
Kehlet H, Jensen TS, Woolf C. Lancet 2006;367:1618-1625

Dette er en oversiktsartikkel over et meget aktuelt tema. Akutt smerte etterfølges av langvarig smerte i 10-50% av alle som gjennomgår operasjoner, e.g. bryst- eller thoraks operasjon, crus amputasjon, coronar by-pass, keisersnitt, eller mindre operasjoner for lyskebrokk, for Dupytrens kontraktur, vas deferens ligatur. Slik smerte kan være så uttalt at livskvalitet reduseres betydelig i 2-10 % av alle som gjennomgår et kirurgisk inngrep. Derfor er langvarig smerte etter kirurgi et betydelig helseproblem som tidligere ikke har vært erkjent. Smerten er av nevropatisk type, det vil si at det er skader på nerveender og nerver under operasjonen som er roten til dette onde.

Risikofaktorer: Det er flere faktorer som er assosiert med økt risiko for langvarig smerte etter kirurgi:

• Skade av en perifer nerver er ikke til å unngå når kirurgen skal skjære i en pasient. Selv om graden av nerveskade, eller mengden av nervefibre som skjæres over påvirker risikoen, er ikke kirurgisk nerveskade per se en tilstrekkelig årsak til langvarig smerte etter kirurgi. For eksempel vil det alltid være grader av nerveskade ved mandibulær osteotomi, men bare 10 % utvikler langvarig smerte etter en slik operasjon.

• Genetiske faktorer er medbestemmende for følsomhet for eksperimentell smerte, for risiko for temporomandibulær leddsmerte (genetisk polymorfisme for catecholamine-Otransferase (COMt)), og for effekten av analgetika (melanocortin 1 receptor genet – også assosiert med rødt hår). Kartlegging av "single nucleotide polymorphisms" (SNPs) forventes å kunne korrelere multiple gen-kandidater med den genetiske risikoen for å utvikle postoperativ nevropatisk smerte.

• Kronisk smerte før operasjonen (e.g. smertefull ekstremitet før amputasjon), og sterke smerter etter operasjonen (e.g. første uken etter bryst operasjon, thoracotomi, lyskebrokkoperasjon) er assosiert med høyere risiko for kroniske smerte. Men det er uklart om dette skyldes en premorbid genetisk disposisjon for begge deler, eller om det er en direkte årsaksfølge av sterke akutte/subakutte smerter.

• Kvinner har høyere risiko enn menn.

• Yngre har høyere risiko enn eldre.

• Psykososiale faktorer blir alltid mistenkt for å være bidragende faktorer, men her er det igjen vanskelig å vite hva som kommer først –"høna eller egget". Angsttilstander, "catastrophizing" (verstefalls tenkning), forventing om smerter, tidligere smerteopplevelser, sosialt miljø, miljø på arbeidsplassen, og fysisk aktivitet har effekter på den subjektive smerteopplevelsen ved nociseptor stimulering. Langvarig smerte er alltid et biopsykososiokulturelt fenomen.

Hva kan gjøres for å forebygge kronisk smerte etter kirurgi:

• Det første en kan gjøre er å unngå unødvendig kirurgi, som rent kosmetisk kirurgi, eller sectio caesarea uten reell maternell eller føtale indikasjon. Spesielt viktig må dette være i områder med rik innervasjon som i fingre, håndflater, ansikt, lyske-genitalia.

• Det neste er å bruke så "atraumatisk" og nerve-skånsom kirurgisk teknikk som mulig. Endoskopisk kirurgi synes å være gunstig. Unngå mest mulig traumatisering av større nerver og suturer som innbefatter nerver.

• God lindring av akutte (nociceptive, inflammatoriske og nevropatiske) smerter etter kirurgi antaes å redusere risikoen for langvarig postoperativ smerte. Dette oppnås ved nerveblokader, epiduralanalgesi, ikke-opioide og opioide analgetika. Akutte nevropatiske smerter påvirkes lite av tradisjonelle analgetika, men kan dempes med NMDA-antagonist (ketaminlavdosert), gabapentin/pregabalin, steroider, SNRI (venlafaxin), EMLA, eller EMLA + gabapentin. Slik akutt smertelindring må pågå under og etter det kirurgiske traumet lenge nok til at det ikke lenger er sterke smertestimuli fra det traumatiserte området. Det er enda ikke gjort studier som viser definitivt at langvarig smerte kan forhindres ved optimal akutt smertelindring. Akutt smertelindring er antagelig nødvendig, men ikke alltid tilstrekkelig for å hindre langvarig postoperativ smerte.

Nye mål for profylakse og behandling: Et hovedmål er å gjøre alle kirurger oppmerksomme på dette betydelige helseproblem og at de bidrar til at intraoperativ nerveskade reduseres mest mulig.
Sykdomsmodifiserende behandling av kronisk postoperativ smerte er enda ikke mulig, bare symptomreduserende behandling.
Nevropatisk smerte (som er den dominerende form for langvarig smerte etter kirurgi) er en nevrodegenerativ sykdom som krever nevroprotektive tiltak, rettet både mot den skadede nerve og mot de nevroplastiske endringer som oppstår i sentralnervesystemet. En lang rekke angrepspunkt listes opp:

1. Regional lokal anestesi som hindrer aktivitetsavhengige endringer i CNS.
2. Vekstfaktorer som gliacellelinjederivert nevrotrofisk faktor (GDNF).
3. Hindring av microgliacelle aktivering med minocyclin.
4. Nevroprotektive strategier som hindrer apoptose i spinale ganglier og bakhornet i ryggmargen
5. Blokade av natriumkanalene Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Kkanalåpnere, P2X4 og P2X7 purinerge receptorantagonister i microglia, aktivitetsavhengige N-type kalsium (Cav2.2) kanalblokkere, blokade av glutamat-transportere for å redusere excitotoksisitet fra glutamat. SNRIs (venlafaksin og duloksetin) kan øke descenderende inhibisjon.
6. Flere samtidige tiltak er antagelig nødvendig, rettet mot den skadede nervecelle og mot de plastiske endringer som følger.

Egne kommentarer: Akutt smerte etter kirurgi følges av langvarig, ofte terapiresistent nevropatisk smerte hos mange uheldige pasienter. Men det er bare om lag 10 år siden vi ble oppmerksom på dette: Smerteklinikere reagerte på at en stor del av pasientene med kroniske smerter hevdet at deres smerteproblem oppstod etter en operasjon. Nå ser vi at dette er et betydelig helse problem.

Artikkelen er forfattet av tre tungvektere inne smerteforskning: En dansk  gastrokirurg med mangeårig interesse i postoperativ smerte (Kehlet), en dansk nevrolog med smerteforskning som spesialfelt og nå president i The International Association for the Study of Pain(Jensen), og en nevrobiolog med mangeårig interesse for basal smertemekanismer ved anestesiavdelingen ved Massachusetts General Hospital og Harvard University (Woolf). Redaktøren i The Lancetinviterte disse tre til å gjøre sine mange lesere verden over oppmerksomme på at "Persistent postsurgical pain is a major, largely unrecognized clinical problem, which is distressing and reduces quality of life of patients".

Dette viser at det nå begynner å gå opp for andre enn spesielt smerteinteresserte klinikere og smerteforskere at også et kirurgisk traume, uansett hvor uskyldig og lite indisert det er, medfører en ikke ubetydelig risiko for langvarig smerte. Det er flere ting som kan gjøres for å forsøke å redusere dette kliniske problemet.

Viktig er det i alle fall å unngå unødvendige operasjoner: Luis Romundstad og medarbeidere har dokumentert at 20 % får langvarig smerte etter silikonimplantat for å øke størrelsen på brystene hos unge kvinner. Hans gruppe har også vist at en enkel dose methylprednisolon både reduserer akutt smerte og unormale sensoriske fornemmelser fremdeles et år etter slik kirurgi (1). Kan hende hemmer glucocorticoider aktivering av microglia og frigjøring av excitotoksisk glutamat fra microglia cellene i ryggmargen?

En viktig risikofaktor har Lancet artikkelen ikke fått med: Immobilisering øker risikoen for langvarige nevropatiske smerter. God smertelindring i den akutte postoperative fasen som lindrer dynamisk smerte vil redusere smerteindusert immobilisering og gjøre mulig raskere mobilisering og rehabilitering av bevegelsesfunksjoner (2). Det er god epidural analgesi og kontinuerlige
perifere nerveblokader som gjør dette mest effektivt.

Referanser: 1. Romundstand L, Breivik H, Roald H, Skolleborg K, Romundstad PR, Stubhaug A. Chronic pain and sensory changes after augmentation mammoplasty: Long term effects of preincisional administration of methylprednisolone. Pain 2006 (e-published April 28th, 2006).
2. Stubhaug A, Breivik H. Can acute pain relief prevent chronic persistent postoperative neuropathic pain? In Breivik H. and Shipley M (Eds) Aspects of Pain from Best Practice and Research in Anaesthesiology and Rheumatology – Elsevier, London 2006 (in press).

Harald Breivik
Universitetet i Oslo, Anestesiavdelingen, Rikshospitalet-
Radiumhospitalet HF