An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain.
Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, Al-Gazali L, Hamamy H, Valente EM, Gorman S, Williams R, McHale DP, Wood JN, Gribble FM, Woods G. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006; 444: 894 - 98

Bakgrunn: Smerte er en viktig beskyttelses-faktor. Medfødt manglende smertesans er sjelden. Kun et fåtall pasienter er blitt beskrevet, enten med eller uten medfølgende nevropati. I denne artikkelen beskrives individer tilhørende tre familier som alle har en uvanlig fenotype og medfødt manglende evne til å føle smerte, men med et nervesystem som ellers er normalt. Dette nye syndromet blir referert til som ”kanalfeil-assosiert insensitivitet til smerte” og det blir vist at den er forårsaket av manglende funksjon til genet SCN9A som koder for spenningsstyrte Na-kanaler.

Klinikk: Utgangspunktet for denne studien var et ti år gammelt barn som var vel kjent av medisinsk personale på hjemstedet i Pakistan etter regelmessig å ha utført ”gate-teater”. Han stakk kniver gjennom armene sine og gikk på brennende kull uten å føle smerte. Han døde før han fylte 14 år etter å ha hoppet fra taket på et hus. Etter å ha hørt om denne gutten, studerte forfatterne tre beslektede familier med tilsvarende historier med manglende smertefølelse, alle fra den nordlige delen av Pakistan. Ingen av de seks affiserte familiemedlemmene hadde noen gang kjent smerte. Alle hadde skader på leppene eller tungen som følge av at de hadde bitt seg selv i løpet av de første fire leveårene. Alle hadde hatt hyppige skader også etter barnealder. De hadde en normal intelligens. Detaljert nevrologisk undersøkelse avslørte at alle hadde normal berørings, varme og kuldesans, men manglende smertesans. De hadde verken motorisk eller sensorisk nevropati. Alle andre sanser var normale. Det var normale forhold ved nevrografi og biopsi av suralis-nerven.

Genanalyse: Analyse av SCN9A genet avslørte mutasjon i hver av de tre familiene.

SCN9A koder for Nav1.7, alfa-subenhet til TTX (tetrodotoxin)- sensitive spenningsstyrte Na-kanaler på perifere sensoriske nevroner, mest uttalt på nociceptive dorsalrot ganglier.

Tap av funksjon til Nav1.7: Mutasjonen tilsvarende Nav1.7 var forventet å gi manglende mRNA og tap av funksjon til Nav1.7 i nociceptive (smerteførende) nevroner. For å vise dette, ble det utført elektrofysiologiske studier. Resultatene av disse studiene viste at mangelen på smerte hos disse pasientene stemte overens med et komplett tap av Nav1.7 som er nødvendig for å generere aksjonspotensial i DRG-nevronene.

Konklusjon og framtidsaspekter: SCN9A er tidligere vist å være involvert i tilstanden erythromelalgi hos menneske og pattedyr. Denne tilstanden, som er karakterisert ved anfallsvis brennende smerte i ekstremitetene (som regel i føtter), er forårsaket av øket funksjons-mutasjoner av SCN9A. Disse mutasjoner endrer terskelen for aktivering av Nav1.7 natrium-kanalen som igjen resulterer i hypereksitabilitet i smerte-ledende nevroner. Tap av funksjons-mutasjoner i Nav1.7 er ikke tidligere blitt rapportert hos menneske, men er blitt studert hos mus. Fordi smerteopplevelsen er så kompleks er det overraskende at feil på ett enkelt gen kan føre til et komplett tap av nociceptiv input. Det blir vist i denne studien at dette er tilfelle hos menneske. Når man så ser på nøkkelrollen til SCN9A på smerteopplevelsen hos menneske, er det interessant å spekulere på om enkle polymorfismer i SCN9A kan forklare variasjoner i smerte-terskel mellom individer. Til slutt, fordi mennesker med manglende mutasjoner i SCN9A er friske, vil man anta at medikamenter som blokkerer Nav1.7-funksjonen kan ha potensiale til å produsere nye og potensielt trygge analgetika.

Egne kommentarer: Dette er en prinsipielt uhyre viktig artikkel med funn som vil kunne få store konsekvenser for behandling av smerte. Vi har lenge visst at de spenningsstyrte Na-kanalene på smerteledende nevroner spiller en vesentlig rolle for smerte, jamfør også den smertelindrende effekten av ikke selektive Na-kanal blokkere (eks. lokalanestetika).

Det faktum at det nå er vist at ett enkelt gen kan spille en så vesentlig rolle som det gjør, både for total opphør av smertesans (når genet er ute av funksjon) som i denne studien, og for øket smerte i tilstanden erytromelalgi (øket funksjon), gjør at man kan peile inn hvilken spesifikk Na-kanal som er den avgjørende: Nav1.7. Som forfatterne sier, vet man enda ikke om denne spesifikke ionekanalen spiller en rolle for variasjoner i smerteterskel hos friske, men man antar at man kan bruke dette funn som grunnlag for å framstille spesifikke Na-kanal blokkere som en type analgetika. Tanken om spesifikke Na-kanal blokkere som analgetika har vært der lenge, men det blir lettere når man kan fokusere på en spesifikk kanal.

Ellen Jørum
Overlege, klinisk nevrofysiologi, Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet