Det finnes ingen enkel forklaring på depresjon. I de fleste tilfeller er det flere forskjellige utløsende faktorer. Det finnes heller ikke noe entydig svar på hvorfor noen mennesker rammes av depresjon og andre ikke. I noen tilfeller kan en depresjon utløses tilsynelatende uten grunn, i andre tilfeller som følge av en konkret eller belastende hendelse.

Mennesker med nære familiemedlemmer som lider av depresjon har større mulighet for selv å bli rammet, og ca. dobbelt så mange kvinner som menn rammes. Selv om den nøyaktige årsaken er uklar, har forskningen rundt depresjon påvist en mulig sammenheng med mangel av, eller ubalanse i hjernens produksjon og frigjøring av budbringerstoffer (transmittersubstanser) i hjernen. Mye av forskningen har omhandlet serotonin - en av flere viktige budbringersubstanser i hjernen som man antar styrer våre impulser og vårt følelsesliv.

Genetiske faktorer
Det synes å være en arvelig komponent i mange tilfeller av depresjon. Med andre ord, dersom noen i din nærmeste familie har tendens til depresjon, er det større sjanse for at også du er mer utsatt. Dersom en enegget tvilling lider av depresjon, er det 70 % sjanse for at også den andre tvillingen vil utvikle depresjon. Barn, foreldre og søsken av en person med depresjon (herunder også toeggede tvillinger) har ca. 15 % sjanse for å utvikle depresjon. Hvis det ikke er depresjon hos nære slektninger er sjansen for å få depresjon bare 2 - 3 %.

Biokjemiske faktorer
Granskning av mulige fysiske årsaker til depresjon er et nytt og lovende forskningsområde. I dag tror mange fagfolk at depresjon kan utløses av ubalanse eller forstyrrelser i nivået av enkelte kjemiske stoffer i hjernen, såkalte "transmittersubstanser". Selv om forskerne ennå ikke har alle svar, har de likevel kunnet utvikle en del medisiner som modulerer (regulerer) nivået av disse substansene, og som har vist seg å være effektive i behandlingen av depresjoner.

Alkohol
Alkohol er hyppig brukt i befolkningen. Dette kan påvirke effekten av en del andre stoffer som finnes i kroppen. Overdrevet bruk av alkohol kan av og til sees som et forsøk på å lindre depressive symptomer, og kan føre til forverring av en depressiv episode. Alkohol er et depressivum, og noen forskere tror at misbruk av alkohol derfor kan utløse depresjon hos utsatte individer. Store mengder alkohol inntatt sammen med andre stoffer/medisiner kan føre til en innbyrdes reaksjon med eventuell forverring av depresjonen eller andre uønskede og til dels farlige bivirkninger.

Utviklings- og andre eksterne faktorer
Det har lenge vært forsket på hva som kan være årsaker til depresjoner. En faktor som ser ut til å kunne bety noe er tidlige tap av nære familiemedlemmer (foreldre, besteforeldre, søsken etc.) I tillegg kan vanskeligheter i parforhold, kommunikasjonsproblemer og konflikter på arbeidsplassen medvirke til ensomhet, fremmedgjøring og påfølgende depresjon. Økonomiske problemer og andre belastninger i livet kan også ha en stor innvirkning.

Forhold, ekteskap og barn
Mengden og kvaliteten på støtte som vi får fra mellommenneskelige forhold, kan beskytte oss mot hverdagslivets stress og belastninger og redusere følelsesmessige reaksjoner på stress, (bl.a. depresjon). Og omvendt kan mangelen på et nært, fortrolig forhold med ektefelle, partner eller venn øke risikoen for å bli deprimert. Faktorer som mishandling eller utroskap kan gjøre situasjonen mer innviklet. Skilsmisse eller samlivsbrudd kan også utløse depressive episoder, særlig dersom dette fører til uenighet om foreldremyndighet eller økonomiske problemer. Hyppigheten av depresjoner øker også etter tapet av en ektefelle.