Ballantyne JC, Mao J.
N Engl J Med 2003;349:1943-53

Et utdrag – ispedd egne tanker og erfaringer: Dette er en oversiktsartikkel med fokus på de utfordringer vi nå står overfor etter en nesten dramatisk liberalisering (i USA) av bruk av sterktvirkende opioide analgetika. De beskriver utviklingen gjennom de siste 60 år av holdning til bruk av opioide analgetika til kreftrelaterte smerter og til kronisk ikke-kreftrelaterte smerter. Hensikten med artikkelen er å henlede oppmerksomhet på de problemer som følger av dagens liberale bruk. Forslag til retningslinjer for opioide analgetika ved kronisk ikkekreftrelatert smerte er publisert bl.a. i Norge (1), Sverige, UK, USA og i mange andre land. Jane Ballantyne og Jianren Mao understreker i denne artikkelen alvoret i erkjennelsen av at det ikke finnes bevis på at langtids høydose opioidbehandling er effektiv. Slik behandling er heller ikke uten risiko og legestanden utfordres til å gjøre sitt ytterste for å unngå "indiscriminate prescribing, even when they are under pressure by patients to increase the dose of opioids".

Litt historie: Etter en lang periode før og etter forrige århundreskifte med en naivt liberal og ukontrollert bruk av opioide droger, til allehånde indikasjoner, ble det en strengt regulert, nærmest opiofob praksis på 1940-tallet. Fra hospice-bevegelsen begynte i England på 1960-tallet ble det langsomt erkjent, også i USA, at pasienter med kreftrelaterte smerter ble godt lindret av morfin, heroin eller metadon per os.

Denne utvikling økte raskt da slow-release/controlled-release morfin tabletter ble markedsført fra begynnelsen av 1980-tallet.

Siden er det kommet flere lengevirkende opioid-preparat, for eksempel transcutan fentanyl-plaster, oksykodon og andre opioider i tablettform med 12-24 timers virkning.

Dagens praksis: Erfaringen med kreftsmerter har så ført til en liberalisering også i bruk av opioider til pasienter med kroniske, ikke-kreftrelaterte smerter. Det finnes minimalt med langtids prospektiv forskning omkring dette. Klinisk erfaring fra de siste 25 år med lang tids, til dels høy dosering, tilsier at slik behandling kan hjelpe noen pasienter til mindre smerter og bedre livskvalitet med moderate doser (< 180 mg morfin-ekvivalenter per døgn). Dette er effekter som kan vedvare uten doseøkning der samarbeid/samforståelse mellom lege og pasient er god og oppfølging likeså. Det er imidlertid også klart at hos noen pasienter forverres en allerede komplisert smertetilstand når dosen økes. Betydelige iatrogene problemer oppstår for både pasient og helsepersonell.

Opioid toleranse og opioid-indusert unormal økt smerte sensitivitet (hyperalgesi): Langtidsbehandling med opioider kan føre til farmakologisk toleranse via desensibilisering av opioidreceptorer, men også til en pro-nosiseptiv prosess med hyperalgesi (smertefulle stimuli gir sterkere smerteopplevelse) og til at allodyni (ikke-smertefulle stimuli gir smerteopplevelse). I begge mekanismene er glutamat-receptorer av NMDA-typen involvert.

Slike glutamat-induserte prosesser kan endog gi nervecelle-skade og apoptotisk celledød i ryggmargen med irreversible funskjonsforandringer i smertekontroll-mekansimene (vist i dyreforsøk).

Når en opioid-behandlet pasient får sterkere smerteplager, kan dette altså skyldes en desensibiliseringsprosess (farmakologisk toleranse som krever større opioid-dose) og/eller en sensibiliseringsprosess (opioid-indisert hyperalgesi og allodyni – hvilket krever seponering av opioid)

og/eller en forverring i den smertefremkallende sykdomsprosess (som kanskje også bør føre til større dose). Dette er ingen enkel utfordring for legen.

Opioid-induserte hormonforstyrrelser og svekkelse av immunforsvaret: Mange endokrinologiske og immunologiske funksjoner blir påvirket av opioide analgetika. Produksjon av cortisol, testosteron og østrogen minker med påfølgende nedsatt libido og uregelmessig menstruasjon. Immunocytter hemmes. Begrensning av opioid dosen: Hensikten med publiserte retningslinjer for opioidbehandling er å beskytte pasientene mot uheldige virkninger av opioidterapi, sikre god oppfølging, og at opioider blir seponert dersom behandlingsmålene ikke oppnåes (mindre smerter, bedre funksjon og livskvalitet). Det kan være relativt uproblematisk for legen å følge offisielle retningslinjer for bruk av opioide analgetika når pasienten reagerer med god, stabil smertelindring. Det er langt vanskeligere når smerteproblemene er komplekse og responsen på opioid er mer tvilsom. Ofte, pga tid- og ressursmangel, blir det ufullstendig utredning og håndtering av et sammensatt smertetilfelle.

Når opioidbehandling startes, kan det hele bli enda mer sammensatt og vanskelig fordi oppfølging av opioidbehandling hos slike pasienter er tid og ressurskrevende.

Når nødvendige ressurser og tid til tverrfaglig rehabilitering ikke er tilgjengelig, blir legen/smerteteamet fristet til å kortslutte prinsippene i anbefalte retningslinjer. De gir etter for press fra pasienten, opioid-dosen eskaleres og situasjonen kompliseres
ytterligere, kanskje også av opioid-indusert hyperalgesi/allodyni, og av endokrinologiske og immunologiske forstyrrelser.

Anbefalinger for å begrense opioid dose: "ceiling dose" for opioid: Begrepet "ceiling dose" er velkjent fra farmakologien til analgetika av paracetamol og NSAID-typen. Det har vært en "medisinsk sannhet" at dette fenomenet ikke eksisterer for sterke opioide analgetika ved akutte smerter og ved kreft-relaterte smerter. Det er nok langt på vei riktig fortsatt for akutte sterke smerter og også for mange typer kreftsmerter der innslaget av akutte, nociceptive smerter oftest er stort. Men for
kronisk ikke-kreftrelaterte smerte begynner det nå å vokse frem en overbevisning om at også for de sterke opioide analgetika er det et tak på dose-respons funksjonen. Daglig dose over ca. 180 mg morfin per os, kan gi økende smertelindring. Når denne dosen overskrides, må en nøye vurdere om pasienten
virkelig har nytte av ytterligere dose øking.

Hvilket opioid? Fordi det ikke foreligger data som viser at et opioid, eller et administrasjonsregime, er bedre enn andre for å redusere toleranseutvikling, så bør valg av preparat styres av pasientens smertesituasjon, livsstil og preferanse.

Metadon brukes en del i USA fordi det kan ha bedre effekt på nevropatiske smerter og er dessuten også rimelig.

Opioid rotasjon: Stor variasjon i opioidreseptorer og inkomplett krysstoleranse mellom ulike opioider er grunnlaget for at det kan være rasjonelt å bytte fra et opioid til et annet når mangel på virkning/økende bivirkninger av ett opioid er blitt problematisk.

Mislykket kontroll av opioid dos: Når det er åpenbart at pasienten har overveiende negative effekter av eskalerende opioidbehandling, er det nødvendig å seponere (kontrollert) og observere pasienten i 2-3 måneder uten opioid tilførsel. Noen pasienter vil da oppleve at de har det bedre uten opioid. Hos andre kan det være riktig å starte opioidbehandling igjen, med lave, kontrollerte doser, eventuelt
med et annet opioid.

Ballantyne og Maos konklusjoner: Vår forståelse av virkninger og bivirkninger av opioide analgetika har økt betydelig de siste 30 år. Vi er i bedre stand nå til å forordne kontrollert opioid behandling som hjelper mer enn det skader pasientene. Retningslinjer for best mulig praksis anbefaler forsiktig eskalering og avslutning av opioidbehandling dersom behandlingsmålene (mindre smerte, bedre livskvalitet) ikke oppnås. Men erfaring fra de senere år viser at i en travel praksis vil utfordringene med pasienter med komplekse smerteproblem, kunne føre til at legen ikke klarer å følge retningslinjene fullt ut. Resultatet kan være at pasienten ender med svært høye doser, uten at det er klart at pasienten har sikker smertelindring eller bedre livskvalitet.

Mens man for ikke lenge siden trodde at ubegrenset eskalering av opioid dosen i alle fall var ufarlig, vet man nå at dette verken er trygt eller effektivt. Det er derfor nødvendig for legen å anstrenge seg for å unngå ukritisk forskrivning av opioider, selv når pasienten presser på for å få større doser.

Flere egne kommentarer: Dette er en artikkel preget av mye kunnskap og smerteklinisk "livserfaring". Jeg støtter helt deres synspunkter og anbefaler alle som har smertepasienter der det er aktuelt med langtids behandling med et opioid, å sette seg grundig inn i dette problemet. Artikkelen er skrevet ut fra amerikanske tilstander på dette felt og målgruppen er amerikanske leger. Vi er enda ikke kommet så langt i Norge, men forskrivning av opioider til pasienter med kronisk ikke-kreftrelaterte smerter øker i Norge: pendelen svinger mot mer liberal holdning
til bruk av opioide analgetika. Vår praksis påvirkes av markedsføringen til flere ressurssterke farmasøytiske firma. Denne artikkelen gir et godt grunnlag for en "føre var" holdning. Samtidig gir den også klar beskjed om at opioid behandling er god medisinsk praksis når utvelgelse av pasient, utprøving og oppfølging gjøres tilfredsstillende – slik som beskrevet i terapianbefalingene vi har utarbeidet i samarbeid med Statens Legemiddelverk i Norge og Sverige(1).

Referanse

1. Terapianbefaling: Bruk av opioider ved behandling av langvarige, non-maligne smerte-tilstander. Statens legemiddelverk, publikasjon 2002:03

Harald Breivik
Professor, Anestesiavdelingen, Rikshospitalet Universitetsklinikk