Dworkin R et al., Advances in Neuropathic pain,
Diagnosis, mechanisms and treatment recommendations
Arch Neurol, 2003; 60: 1524 - 1534

Dette er et resyme av del 2 av denne artikkelen. Den del som omhandlet utredning av nevropatisk smerte ble omtalt i forrige utgave av Smertefokus. I dette nummer følger retningslinjer for behandling. Det gjøres spesielt oppmerksom på at retningslinjene er skrevet av amerikanske smerteforskere og leger og at deres syn vil avvike noe i forhold til retningslinjer i Skandinavia.

Anbefalt behandling: Retningslinjene som er gitt i denne artikkelen er skrevet med utgangspunkt i all litteratur som omhandler behandling av nevropatisk smerte. Det første spørsmålet forfatterene måtte ta stilling til var: hvordan definere smertelindring?

En reduksjon av smerte med 30% synes å tilsvare en sikker lindring av smerten og er brukt som mål. All behandling som her blir foreslått har vist seg å være effektiv sammenlignet med placebo i flere randomiserte kliniske studier. Et problem har vært at flere av studiene er utført på få pasienter. De fleste randomiserte kontrollerte studier har undersøkt kun 2 smertesyndrom: smertefull diabetes nevropati og postherpetisk nevralgi (PHN). I tillegg har FDA (US Food and Drug Administration) kun godkjent bruk av medikamenter for 2 spesifikke nevropatiske smertesyndro: trigeminus nevralgi (carbamazepin) og postherpetisk nevralgi (gabapentin og lidokain plaster). Det er vanskelig å trekke erfaringer fra et nevropatisk smertesyndrom til et annet, men alle medikamenter som anbefales har vært forsøkt for flere typer av nevropatisk smerte og med tilsvarende respons.

Førstelinje medikamentell behandling: Den smertelindrende effekten av gabapentin, 5% lidokain plaster, opioider, tramadol og trisykliske antidepressiva (TCA) er blitt påvist gjentatte ganger i flere randomiserte kontrollerte studier. Alle disse preparatene kan bli benyttet som initial behandling av nevropatisk smerte. Opioider og TCA krever større grad av forsiktighet enn de andre medikamentene.

Gabapentin i doser opp til 3600 mg/dag reduserte smerte signifikant sammenlignet med placebo. Bivirkninger innbefattet døsighet og svimmelhet og mindre vanlig: gastrointestinale symptomer og perifert ødem. Alle disse effektene krevde justering
av dosen, men vanligvis ikke avbrudd av behandlingen. Medikamentet tolereres i det hele godt, er trygt og blir fremhevet som gunstig mot nevropatisk smerte. Det har få interaksjoner med andre preparater, 5% lidokain plaster: Det er to publiserte randomiserte, dobbeltblinde placebo-kontrollerte kliniske studier med bruk av 5%
lidokain plaster hos pasienter med postherpetisk nevralgi. Behandling med lidokain førte til signifikant smertelindring sammenlignet med placebo. Effekten er kun blitt utprøvd hos pasienter med PHN og med allodyni (overfølsomhet) for lett berøring. Den eneste bivirkningen er lett hud-reaksjon.

Opioid-analgetika: Fem dobbelt-blinde randomiserte studier med bruk av orale opioid-analgetika ved nevropatisk smerte er blitt publisert siden 1998. Hos pasienter med PHN reduserte oksykodonhydroklorid i maksimal dose 60 mg /dag smerte og allodyni. Hos pasienter med smertefull diabetes nevropati, bedret oksykodon i maksimal dose 120 mg /dag smerte, daglige aktiviteter og søvn sammenlignet med placebo. I en tre-veis crossover studie hvor man sammenlignet effekten av opioider, TCA og placebo, foretrakk pasientene opioid-behandlingen. De vanligste bivirkningene av opioid-behandlingen var konstipasjon, sedering og kvalme. Faren for misbruk hos pasienter som ikke har kjent medikament-misbruk fra tidligere er sannsynligvis svært lav. Engstelse for misbruk rettferdiggjør ikke at man lar være å bruke opioider hos pasienter med nevropatisk smerte.

Med nøye titrering og monitorering, er det ingen klar maksimum dose av opioider. Likevel vil man anbefale evaluering hos en smertespesialist når man vurderer morfin dose (eller ekvivalent dose av annet preparat) på over 120-180 mg/dag.
Gevinsten ved bruk av doser over 180 mg/dag er ikke blitt vist i dobbelt-blinde studier.

Tramadol er lansert som en noradrenalin og serotonin reopptaks-hemmer og med en µ opioid-agonist som viktig metabolitt (er i praksis å regne som et opioid på lik linje med andre opioider).

Det er to publiserte randomiserte dobbelt-blinde, placebokontrollerte randomiserte kliniske studier på tramadol for nevropatisk smerte og i begge studiene hadde tramadol (titrert opp til maksimum-dose 400 mg/dag) en smertelindrende effekt
sammenlignet med placebo. Bivirkninger av tramadol inkluderer svimmelhet, kvalme, konstipasjon, somnolens og ortostatisk hypotensjon. For å unngå risiko for bivirkninger, bør tramadol oppstartes i lave doser, 50 mg én eller to ganger daglig og så titreres hver 3. eller 5. dag opp med 50 til 100 mg/dag. Maksimumsdosen
er 100 mg 4 ganger daglig (og hos pasienter som er eldre enn 75 år: 300 mg/dag). Man bør forsøke medikamentet i minst 4 uker før man kan si om det har effekt eller ikke.

Trisykliske antidepressiva: Dette er det første preparatet som ble vist å være effektivt mot nevropatisk smerte i placebo-kontrollerte studier. Det største problemet med dette medikamentet er bivirkningene. TCA må bli brukt med forsiktighet hos pasienter med kardiovaskulære lidelser, glaukom, urinretensjon eller autonom nevropati. Amitriptyline blir ikke anbefalt til eldre pasienter p.g.a bivirkninger. Nortriptyline og desipramin har færre bivirkninger og er generelt bedre tolerert enn amitriptyline.

Man bør starte behandling i små doser, 10-25 mg på kveldstid og titrere opp med 10-25 mg hver 3. til 7. dag. TCA bør titreres opp til 75-150 mg/dag hvis det tolereres. Nortriptyline og desipramin bør administreres på dagtid.

Hvordan velge et preparat? De økonomiske overveielser er her svært viktige. Man bør se på refusjonsordninger. Man bør generelt være svært forsiktige med bruk av TCA. Man må være forsiktig med bruk av opioider hos pasienter med kjent misbruksproblematikk.

Egne kommentarer: I Norge vil man generelt være langt mer forsiktig i å anbefale bruk av opioider ved ikke-malign kronisk nevropatisk smerte enn det som er anbefalt i denne artikkelen. Vi vet fra erfaringer fra andre land, ikke minst fra Danmark, at en slepphendt bruk av opioider fører til misbruk. Opioider kan
brukes, men i unntakstilfelle og ved meget nøye oppfølging av pasienten. Behandlingen bør være instituert av spesial-lege innen smertebehandling. Det henvises for øvrig til omtale av artikkel "Opioid therapy for chronic pain" ved professor Harald Breivik i forrige nummer av Smertefokus. I Norge brukes TCA
fortsatt mye og har i flere studier vist seg å ha like stor lindrende behandling som gabapentin. Ved forsiktig opptrapping og ved å unngå å bruke preparatet hos pasienter der det foreligger kontraindikasjoner, vil man oppnå en gunstig effekt hos en del pasienter. Gabapentin ser likevel ut til å inntatt plassen som førstehåndspreparat ved nevropatisk smerte og spesielt hos eldre pasienter vil dette tolereres bedre enn TCA.

Ellen Jørum
Overlege, Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet