Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U.
Pain, 2004; 110: 628 – 638

Bakgrunn: Smertefull diabetes nevropati er vanlig hos pasienter med langvarig diabetes mellitus. I en studie hos pasienter med diabetes nevropati, er forekomst av nevropatisk smerte 11.6% ved type 1 og 32.1% ved type 2. Diabetes forventes å øke på verdensbasis til et estimert antall av 300 millioner mennesker i 2025. Det er fra tidligere påvist sikker smertelindrende effekt av antidepressiva, antiepileptika, tramadol, opioider og topikal applikasjon av capsaicin. Bruken av disse preparater blir dessverre ofte begrenset p.g.a. bivirkninger og fordi de ikke alltid gir god nok smertelindring. Det er derfor behov for mer effektive medikamenter som også tolereres bedre. Pregabalin er en alfa-2-delta-ligand som har smertelindrende, antiepileptiske og antidepressive egenskaper. Pregabalin bindes til alfa-2-delta-enheten på Ca-kanalen, hindrer innstrømming av Ca i nerveterminaler og hindrer derved frigjøring av flere nevrotransmittere, inklusive glutamat, noradrenalin og substans P (viktige transmittere for signaloverføring av bl.a smerteimpulser).

Pregabalin er fra tidligere vist å lindre smerte ved diabetes nevropati og postherpetisk nevralgi. Dose-respons studier av pregabalin hos pasienter med smertefull diabetes nevropati har vist signifikant smertelindring i doser på 300 mg/dag og høyere, sammenlignet med placebo. Formålet med den aktuelle studien var å vurdere effekten av pregabalin i dose på 300 mg/dag i 8 uker.

Metoder: Dette er en multi-senter (25 sentre) randomisert, dobbelt-blind, parallell studie mellom pregabalin (300 mg/dag) og placebo. Inklusjonskriteriene var menn og kvinner over 18 år med type 1 eller type 2 diabetes som anga smerter distalt i ekstremitetene av varighet ett-fem år, og hvis symptomer var overenstemmende
med en sensorisk-motorisk smertefull diabetes nevropati. I tillegg ble det krevd en intensitet av smerten på minst 40 mm på en 100 mm VAS (visuell analog skala) samt en gjennomsnittlig daglig smertescore på fire på en 11-punkt numerisk smerteskala i baselineperioden. Pasienter som tidligere ikke hadde respondert på høye doser gabapentin ble ekskludert.

En vurdering av søvnkvalitet og andre variabler for smerte ble også foretatt. Studien ble gjennomført i to faser: først en ukes utredningsfase før en åtte ukers dobbelt-blind behandlingsfase. I utredningsfasen ble pasienten bedt om å skåre daglig smerte (gjennom de siste 24 timer) på en 11-punkts numerisk skala. De pasientene som hadde utfylt skjema for minst fire dager, som hadde en gjennomsnittlig smerteintensitet på lik eller mer enn fire gjennom de syv dagene og som hadde skåret minst 40 mm på VAS, ble randomisert til studien med 300 mg/dag pregabalin (1 kapsel x 3) eller placebo. Klinisk evaluering ble foretatt ved
start (i utredningsuken) og på slutten av uke en, tre, fem og åtte.

Resultater: 146 pasienter ble randomisert til studien, 70 i placebogruppen og 76 til pregabalin 300 mg/dag. 88% av pasientene var hvite, de var generelt yngre enn 65 år og det var noen flere menn (56%) enn kvinner (44%). 87% av pasientene hadde type 2 diabetes, 96% ble behandlet for sin diabetes: insulin (37%) og/eller pr. oral medikasjon (80%). 85% av pasientene som ble randomisert, fullførte studien (86% eller 65 pasienter i pregabalingruppen og 89% eller 62 i placebogruppen).

Det ble påvist en statistisk signifikant reduksjon i gjennomsnittlig smerteskåring i pregabalin-gruppen (6.5 før og 4.0 etter). Etter en ukes behandling, så man en senket gjennomsnittlig smerteskåring på 2.2 i pregabalingruppen mot 0.4 i  placebogruppen.

40% av pasientene i pregabalingruppen responderte på behandling (definert som pasienter med minst 50% reduksjon av gjennomsnittlig smerte) sammenlignet med 14.5% i placebogruppen. Pasientene i pregabalingruppen viste en umiddelbar bedring av søvnkvalitet, og som holdt seg gjennom hele studien.

Ved vurdering av generell bedring ved behandling, var denne større i pregabalingruppen (67%) enn i placebogruppen (39%) og det var en mindre prosentdel som anga at de var blitt verre i pregabalingruppen sammenlignet med placebo (19%).

Bivirkninger: De vanligste bivirkningene som svimmelhet, tretthet, infeksjon og perifert ødem, var vanligere i pregabalingruppen enn i placebogruppen. Uavhengig av behandlingsgruppe, var de fleste bivirkninger (85%) milde eller moderate i intensitet.

Flere pregabalin-behandlede pasienter avbrøt studien p.g.a. bivirkninger sammenlignet med placebo (11 versus 3%), men flere placebo-behandlede pasienter avbrøt p.g.a. manglende effekt (4 versus1%). Selv om det vare flere infeksjoner i pregabalingruppen (14.5%) enn i placebogruppen (5.7%), ble de fleste
av disse klassifisert som forkjølelse eller øvre luftveis-infeksjoner.

Disse kan igjen ha hatt sammenheng med tidspunkt for undersøkelsen (desember-mai).

Diskusjon: Resultatene viser at pregabalin er effektiv og rask i å redusere smerte ved smertefull diabetes nevropati, hos pasienter med type 2 og type 1 diabetes med moderat til alvorlig kronisk smerte. I tillegg oppnådde pasientene en bedre søvnkvalitet. Man så en signifikant effekt av behandlingen allerede etter en uke. En reduksjon av gjennomsnittlig smerteintensitet på 30% vil være overensstemmende med klinisk bedring av betydning.

Pregabalin ble vel tolerert, få pasienter avbrøt studien. En stor fordel var fravær av titrerings-periode. Alle pasientene ble satt umiddelbart på 100 mg x 3 og det ble ikke påvist bivirkninger relatert til initiering av behandling på maksimal dose.

Dette er en klar fordel sammenlignet med antidepressiva og antiepileptika inklusive gabapentin.

Egne kommentarer: Nye medikamenter som har effekt ved nevropatisk smerte ønskes velkommen!! Pregabalin (Lyrica) har nå vært brukt i flere store studier ved nevropatisk smerte og alle studiene peker på en signifikant smertelindrende (og klinisk betydningsfull) virkning samt bedret søvnkvalitet. Den smertelindrende
effekten er ikke større enn ved gabapentin eller antidepressiva, men pregabalin har åpenbart klare fordeler framfor disse, ved at preparatet tolereres bedre, gir i tillegg en bedring av søvn, samt en rask innsettende effekt. Det siste er av stor klinisk betydning, i det man kan vurdere effekt av preparatet allerede etter kort tid. I denne studien er det benyttet en dosering på 100 mg x 3. En annen fordel med Lyrica er at den kan doseres x 2, dvs. preparatet er enklere å ta.

Ellen Jørum
Overlege I klinisk nevrofysiologi ved nevrologisk avdeling,
Rikshospitalet