Bekjempe legemiddelresistens ved kreft - flere hundre puslespill som skal løses

Legemiddelresistens er en utfordring på tvers av alle krefttyper og behandlingsmåter - fra systemiske behandlinger som cellegift, til målrettet behandling og immunterapi. De underliggende mekanismene bak resistensen er imidlertid forskjellig på tvers av behandlingsmåtene. I de siste årene har forskerne lært mye om de forskjellige resistensmekanismene ved kreft. Dette er svært komplekst, og vi har bare sett toppen av isfjellet, forteller Dr. Justin Gainor fra Massachusetts General Hospital i Boston.

"Når man bruker et selektivt trykk, vil kreftcellene tilpasse seg. Dette er selve essensen i evolusjonen. Nøyaktig hvordan kreftcellene tilpasser seg vil variere, avhengig av om det selektive trykket som brukes er cellegift, målrettet behandling eller immunterapi, men de vil likevel tilpasse seg, sier han. 

 

Selv om kunnskap om resistensmekanismer ved kreft har vokst enormt, har vi fremdeles bare sett toppen av isfjellet. Når vi utvikler nye og bedre behandlinger, vil typen av resistens endre seg, og vi må tilpasse oss dette, argumenterer Justin Gainor. 

"Et eksempel er immunterapi som nå benyttes til behandling av flere typer kreft. Resistensmekanismen viser seg å være svært kompleks. Immunterapi er ikke rettet direkte mot kreftcellen, men det aktiverer immunforsvaret for å angripe kreftcellene. For å forstå mekanismene for resistens mot immunterapi, må vi ikke bare se på svulsten, men også i immuncellene i mikromiljøet. Vi har bare såvidt begynt å forstå  resistens mot immunterapi," sier han.

 

Det er viktig å skille mellom medfødt resistens, hvor pasienten ikke responderer på en behandling, og ervervet resistens, hvor pasienten har en initial respons, men hvor kreftsykdommen utvikler seg videre etter en stund, samt å lære mer om begge typer resistens, fremhever Justin Gainor. 

"Jeg tror for eksempel at mange tilfeller av medfødt resistens mot immunterapi skyldes at svulsten ikke har neoantigener eller ikke er betent. Resistens i denne sammenhengen er sannsynligvis svært forskjellig fra resistens hos en pasient som i utgangspunktet har reagert på en immunterapi, men etter hvert får sykdomsprogresjon. Vi har fortsatt lite kunnskap om hvordan ervervet resistens mot immunterapi utvikler seg. Det kan skyldes en nedregulering av maskineriet for antigenpresentasjon, men vi vet ikke ennå. Vi har fortsatt mye å lære om hvordan forskjellige typer kreftsvulster unngår immunsystemet", forklarer han.

 

Et av de aspektene som gjør at legemiddelresistens ved kreft er så utfordrende, er heterogenitet i svulstene. Forskjellige kreftceller kan vise distinkte morfologiske og fenotypiske profiler, og en enkelt biopsi vil ikke fange opp hele omfanget av resistens hos en enkelt pasient i tilstrekkelig grad

"ctDNA-analyse, er fortsatt nytt, men ctDNA har definitivt potensial til å bli et nyttig verktøy for å forstå resistens og forhåpentligvis motvirke det. Det er en ikke-invasiv teknikk som kan være et tillegg til biopsier og muliggjør kontinuerlig overvåkning av resistensmutasjoner underveis i behandlingen. Teknikken kan hjelpe oss med å finne alle klonene som er involvert, og se hvordan kreften utvikler seg, og hvilke resistensmutasjoner som utvikles," sier han.

Men det er også utfordringer i forbindelse med bruk av ctDNA. For det første avgir ikke alle tumorer DNA og en annen utfordring er å analysere all informasjonen fra ctDNA.

"Du kan finne flere resistensmutasjoner som er tilstede som svært små subkloner i plasma, og det er komplisert å skille mellom hvilke av klonene som faktisk driver resistensen, såkalte ”sjåførmutasjoner”. ctDNA kan kanskje være mer anvendelig i krefttyper der en spesifikk mutasjon gir resistens enn i krefttyper der det er flere mutasjoner som kan gi resistens," forklarer han.   

 

For å overvinne resistens, er det ifølge Justin Gainor viktig å forstå den enkelte svulsten og hvordan denne spesielle svulsten vil utvikle seg når den står overfor et selektivt trykk, og deretter bruke denne kunnskapen til å finne rett behandling. I fremtiden kan en kombinasjon av flere målrettede behandlinger bli benyttet.

"Hvis man ser på HIV, har kombinasjonsbehandling ført til dramatisk forbedrede resultater. Viruset kan utvikle resistens mot ett legemiddel, men hvis du kombinerer tre eller fire legemidler, kan klonen ikke gi resistens mot alle disse forskjellige midlene.  Jeg tror at å skreddersy en kombinasjon av målrettede behandlinger basert på den enkelte svulst hos en individuell pasient, ville være et viktig mål i onkologi, og potensielt være en måte å overvinne resistens ved kreft. Det kan vise seg å bli utfordrende, da toksisitet kan begrense mulighetene for å kombinere ulike typer behandling," sier han.

En annen viktig oppgave i arbeidet med å overvinne kreft, er å forstå mekanismene ved medfødt og ervervet resistens mot immunterapi, for å sikre at så mange pasienter som mulig kan dra nytte av denne behandlingsmetoden, legger han til.

Resistens ved kreft er svært komplekst. Tallrike genetiske mutasjoner og andre resistensmekanismer spiller inn, og Justin Gainor beskriver arbeidet for å overvinne resistens ved kreft som at man prøver å løse flere hundre forskjellige puslespill.

"Kreft er ikke bare én sykdom Det finnes flere hundre forskjellige kreftsykdommer basert på den genetiske profilen til den individuelle svulsten. Arbeidet med å forstå hvilke resistensmekanismer som er involvert, hvordan resistens utvikles, og hvordan du best motvirker resistens med riktig behandling, handler ikke bare om å løse et komplekst puslespill. Det er flere hundre puslespill som skal løses, og hver del og hver løsning er forskjellig for hvert puslespill, hvor noen er mer kompliserte enn andre," sier han.