JAKADEMi

Bivirkninger og sikkerhet

JAK-hemmere er potente immundempende legemidler. Dette innebærer at pasienter som bruker JAK-hemmere er utsatt for økt risiko for infeksjoner. Reaktivering av herpes zoster ser ut til å være en klasse-bivirkning av JAK-hemmere.4-6 Det er også observert endringer i leukocytt-nivåer og lipoproteiner i forbindelse med behandling med JAK-hemmere. Endelig er det også bekymring for at bruk av JAK-hemmere kan være assosiert med økt risiko for malignitet og venøs tromboemboliske hendelser slik som lungeemboli, men foreløpig har vi ikke nok erfaring med disse legemidlene til å konkludere. Vi har heller ikke nok erfaring til å kunne si om hemmere med selektivitet for ulike JAK-enzymer har ulike sikkerhetsprofiler.1-3

Følgende er en enkel gjennomgang av viktige aspekter knyttet til bivirkninger og sikkerhet av JAK-hemmere. For en fullstendig oversikt, viser vi til SPC for hvert enkelt registrerte legemiddel.4-6

Infeksjoner

Pasienter med immunmedierte sykdommer, slik som revmatoid artritt, har økt risiko for infeksjoner. Generelt ser det ut som om  sikkerhetsprofilen til JAK-hemmere med tanke på infeksjonsrisiko er sammenlignbar med den som er observert ved bruk av for eksempel TNF-hemmere (et viktig unntak er reaktivering av herpes zoster; se under). Dette gjelder også for alvorlige infeksjoner. De vanligste alvorlige infeksjonene observert med JAK-hemmere er pneumonier. 

Eldre pasienter er særlig utsatt for infeksjoner. I en pågående klinisk studie ble det påvist høyere frekvens av dødelige infeksjoner hos eldre pasienter som ble behandlet med tofacitinib.7 For pasienter eldre enn 65 år bør tofacitinib bare vurderes hvis det ikke finnes egnet alternativ behandling.

Herpes zoster

Reaktivering av herpes zoster ser ut til å være en klasse-effekt av JAK-hemmere. JAK-hemmere ser ut til å anslagsvise doble risikoen for herpes zoster sammenlignet med TNF-hemmere. Foreløpig er det ikke holdepunkter for å si at det er noen forskjell i risikoen for herpes zoster ved bruk av tofacitinib, baricitinib eller upadacitinib.

I de kliniske studiene med JAK-hemmere ble de aller fleste tilfellene av herpes zoster klassifisert som ikke alvorlige, men det ble rapportert tilfeller av alvorlig, disseminert herpes zoster både med tofacitinib og baricitinib.

Reaktivering av herpes zoster kan forebygges ved vaksinering. To vaksiner er aktuelle. Pr i dag er bare den ene tilgjengelig i Norge, og dette er en levende vaksine som ikke bør gis samtidig med immundempende behandling som JAK-hemmere. En ikke-levende og mer effektiv vaksine mot herpes zoster blir forhåpentligvis tilgjengelig i Norge om ikke så lenge.

Malignitet

Som for infeksjoner, har pasienter med immunmediert sykdom økt risiko for å utvikle maligne sykdomstilstander. På grunn av et potensiale for at JAK-hemmere reduserer immunforsvarets evne til å drepe kreftceller, har det vært en frykt for at JAK-hemmere kan fremme utvikling av malignitet. Det er observert tilfeller av non-melanom hudkreft og maligniteter i kliniske studier, men per i dag, er det ikke holdepunkter for å si at risiko for kreft ved behandling med JAK-hemmere er annerledes en den med annen avansert immunsupprimerende behandling.

Det pågår for tiden langtidsstudier av JAK-hemmere som er designet for å avdekke effekter på kreftutvikling.

Sirkulerende celler og andre laboratorieparametre

Behandling med JAK-hemmere kan føre til endringer i antall sirkulerende leukocytter, lymfocytter, granulocytter og blodplater, samt hemoglobin. Det ser her ut som om det kan være noen forskjeller mellom tofacitinib, baricitinib og upadacitinib, blant annet i hvilke celletyper som påvirkes.8 En annen effekt som er sett ved bruk av alle JAK-hemmere, er økning i lipoproteiner. Både LDL og HDL kan øke de første ukene av behandlingen, før nivåene stabiliserer seg. Forholdet mellom LDL og HDL ser derimot ikke ut til å endre seg, og det er usikkert om denne effekten gir seg utslag i endret risiko for kardiovaskulær sykdom. Likevel anbefales det å behandle pasientene etter gjeldende retningslinjer for hyperkolesterolemi.

Selv om det ikke er vanlig at dette utvikler seg til alvorlige bivirkninger som innebærer at behandlingen potensielt må avsluttes, anbefales det at man undersøker disse parametrene før og underveis i behandling med JAK-hemmere.

Venøs tromboembolisme

I kliniske studier med tofacitinib, baricitinib og upadacitinib er det observert tromboemboliske hendelser, og det er mistanke om at økt risiko for dype venetromboser og lungeemboli kan være en sjelden, men potensielt svært alvorlig bivirkning av JAK-hemmere.4-6 Hvilken grad av risiko for venøs tromboembolisme som er forbundet med bruk av ulike JAK-hemmere er fortsatt ikke avklart. Før man har nok informasjon om dette, anbefales det å være forsiktig med å anvende JAK-hemmere for pasienter med kjente risikofaktorer for dyp venetrombose og lungeemboli.  
 

Referanser:

1.  Winthrop KL et al. Nat Rev Rheumatol 2017 (13); 234-240, 2. Harigai M et al. Rheumatology 2019;58(Suppl 1):i34-i42, 3. Bechman K et al. Rheumatology 2019; 58(10): 1755-1766, 4. Xeljanz (tofacitinib) preparatomtale (SPC), 31.01.2020, 5. baricitinib SPC, 03.12.2019, 6. upadacitinib SPC, 05.03.2020, 7. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02092467, 8. McInnes IB et al. Arthritis Res Ther 2019;21: 183

PP-INP-NOR-0030