JAKADEMi

JAK-selektivitet

Med JAK-selektivitet menes det at et legemiddel selektivt hemmer én eller flere av JAK-enzymene. Dette påvirker hvilke cytokinresponser som hemmes og potensielt også klinisk effektivitet og sikkerhetsprofil. Men det er ulike metoder for å evaluere JAK-selektivitet, og konklusjoner om forskjeller mellom ulike JAK-hemmere må bare baseres på observasjoner i pasienter.


Hva menes med JAK-selektivitet?

Det er fire ulike janus kinaser (JAKer); JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2. Ulike cytokiner eller grupper av disse signalerer via spesifikke par av JAKer. JAK-selektiv hemming innebærer at en selektivt hemmer én av de fire JAKene, f.eks. JAK1 eller TYK2. Slik kan en få en mer målrettet respons og en “cytokinhemmings-profil” som er tilpasset vår kunnskap om immunpatogenesen til en gitt immunmediert sykdom. 1,3-5

JAK-selektiv hemming kan også være et verktøy for å unngå eller redusere bivirkninger. Et problem kan likevel være at selv en svært selektiv JAK-hemmer kan ha en ganske så bred cytokinhemmingsprofil. Som det fremkommer av figur 1, så vil selektiv hemming av de fleste JAKene likevel innebære hemming av en rekke ulike cytokiner.

Figur 1

Hvordan måler vi JAK-selektivitet?

Metode 1: Enzymatiske analyser
I tidlig pre-klinisk utvikling, brukes enzymatiske analyser for å karakterisere selektivitet og spesifisitet av en legemiddel-kandidat (Figur 2). Dette er også sentralt i karakteriseringen av JAK-hemmere. Evnen til JAK-hemmeren til å hemme aktiviteten til hver enkelt JAK blir da undersøkt in vitro. 

Enzymatiske_IC50-verdi

Figur 2

Tabellen under viser resultatet av en slik analyse for tofacitinib, baricitinib og upadacitinib.2,7-9 I tabellen er IC50-verdiene for hvert enkelt legemiddel og hver JAK-listet opp. IC50 er den mengden legemiddel som må til for å hemme 50% av aktiviteten til enzymet, altså en av JAK-isoformene. I resultatene er ikke selve verdien for IC50 det interessante; det er forholdstallet mellom IC50-verdiene for de ulike JAKene som sier noe om JAK-selektivitet.   
 

Tilpasset fra Dowty ME et al. Pharmacol Res Perspect 2019.

Metode 2: I levende celler
Selv om JAK-selektivitet kan evalueres i enzymatiske analyser, er det ikke nødvendigvis slik at disse resultatene er gyldige under fysiologiske betingelser. Blant annet kan endringer i det komplekse miljøet inne i cellene der JAK-hemmeren faktisk virker gi andre resultater.

Det er derfor mer relevant å evaluere JAK-selektivitet på andre måter. For eksempel kan man studere JAK-hemmeres evne til å blokkere signalleringen til cytokiner som benytter seg av ulike JAK-enzymer. Dette kan gjøres i blod eller i leukocytter isolert fra friske frivillige (Figur 3). Slike studier kan også ta hensyn til dosering og farmakokinetiske egenskaper til JAK-hemmeren. 
 

Figur 3

En nylig publisert studie sammenlignet tofacitinib, baricitinib og upadacitinib sin evne til å hemme responsen av en rekke cytokiner som signalerer via ulike par av JAK-enzymer (se Figur 4).6-9 Forsøkene ble utført på celler isolert fra blod fra friske blodgivere. Ved å ta hensyn til dosering og halveringstid, ble det beregnet «antall timer over IC50» for hvert cytokine som ble studert. Studien understreker både klare likheter og forskjeller mellom de tre JAK-hemmerene. Og ikke minst, resultatene er ikke i samsvar med de som kommer frem i enzymatiske analyser.

JAK-paring.png

Figur 4

Figuren er tilpasset fra McInnes IB et al. Arthritis Res Ther 2019.

Det viktigste å ta med seg i sammenligningen av de to metodene (enzymatiske analyser og undersøkelser i levende celler) å evaluere JAK-selektivitet på, er at de ikke nødvendigvis gir samme resultat. Evaluering i levende celler er sannsynligvis nærmere virkeligheten, men man kan likevel ikke bruke disse resultatene til å forutsi kliniske effektdata eller sikkerhet.

Hva betyr JAK-selektivitet i klinisk praksis?

Det korte svaret på spørsmålet er «vi vet ikke». Det lange svaret begynner med at det er mange andre faktorer enn JAK-selektivitet in vitro som er relevant for den kliniske profilen til en JAK-hemmer, blant annet metabolisme, genetikk og annen behandling. Disse faktorene påvirker både effektivitet og sikkerhet av en JAK-hemmer i klinisk praksis (Figur 5).
 

JAK_selektivitet_tilleggsfaktorer

Figur 5

JAK-selektivitet kan bare forstås i sammenheng med eksponering ved klinisk relevante doser. Den kliniske relevansen av JAK-selektivitet kan således bare vurderes gjennom monitorering av bruk i pasienter. Med andre ord, så trengs det både nye kliniske studier og såkalte «real-world»-studier for å bestemme betydningen av JAK-selektivitet for nytte-risikoprofilen til JAK-hemmere (Figur 6).

Figur 6

Referanser:

1. Meyer DM, et al. J Inflamm (Lond). 2010;7:41, 2. Dowty ME, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2014;348(1):165-173, 3. Clark JD, et al. J Med Chem. 2014;57(12):5023-5038, 4. Danese S, et al. Gut. 2019;68(10):1893-1899, 5. Choy EH. Rheumatology (Oxford). 2019;58(6):953-962, 6. fra McInnes IB et al. Arthritis Res Ther 2019;21: 183, 7. Xeljanz (tofacitinib) preparatomtale (SPC), 31.01.2020, 8. baricitinib SPC, 03.12.2019, 9. upadacitinib SPC, 05.03.2020, 10. Clark JD, et al. J Med Chem. 014;57(12):5023-5038, 11. Danese S, et al. Gut. 2019;68(10):1893-1899. 12, Schwartz DM, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;17(1):78,13. Hodge JA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(2):318-328

PP-INP-NOR-0030