JAKADEMi

JAK-signalering

Mer enn 50 cytokiner signalerer ved hjelp av enzymer kalt janus kinaser (JAK). Særlig gjelder dette cytokiner som er viktig for T-cellefunksjon. Signalering gjennom ulike kombinasjoner av JAKer gir opphav til ulike biologiske funksjoner. 

Janus kinaser (JAK) er enzymer som er helt essensielle i signaloverføringen fra type I og type II cytokinreseptorer. Det finnes fire ulike JAK-isoformer; JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2 (Figur 1). Disse isoformene virker i par, assosierer intracellulært med ulike reseptorkjeder og fører videre til aktivering av signalproteiner i STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription)-familien. Syv ulike STAT-molekyler er identifisert; STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b og STAT6. 

 

Kjente JAK-isoformer

JAK-isoformer

Figur 1

Ulike cytokiner signalerer via spesifikke par av JAK-molekyler  (Figur 2). De såkalte γc-cytokinene (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 og IL-21) medierer for eksempel sine effekter via JAK1-JAK3-paret, mens JAK2-TYK2 er ansvarlig for signaleringen i respons til IL-12 og IL-23. 

 

Kjente JAK-par

JAK-par

Figur 2

JAK-STAT-veien er i utgangspunktet et enkelt system for intracellulær signaloverføring, med direkte kommunikasjon fra cytokinreseptor til cellekjernen. Når et cytokin binder seg til sin reseptor, aktiveres JAK-paret som er assosiert med cytokinreseptoren og disse fosforylerer hverandre og halen til reseptoren. Dette lager et landingssete for transkripsjonsfaktoren STAT. JAKer aktiverer STATene som danner en dimer som beveger seg inn i cellekjernen, binder DNA og regulerer genekspresjon (Figur 3).

JAK-STAT-veien

Figur 3

Signallering gjennom ulike JAK-kombinasjoner har ulike biologiske funksjoner

Som det fremgår av figur 4, kan noen kombinasjoner av JAKer knyttes opp mot spesifikke biologiske funksjoner. Mens JAK1, JAK2 og TYK2 uttrykkes av de fleste celler i kroppen, skiller JAK3 seg ut ved at den bare uttrykkes av hematopoietiske celler, for eksempel lymfocytter, monocytter og granulocytter. Kombinasjonen JAK1:JAK3 benyttes utelukkende i signaleringen til yc-cytokiner. Dette er cytokiner (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21) som er særlig viktige i differensieringen og homeostasen til T-celler og NK-celler. 

JAK1 er en dominerende JAK og inngår i flere kombinasjoner som medierer effekten av ulike inflammatoriske cytokiner.

Kombinasjonen JAK2:TYK2 er særlig viktig for spesialisering av T-celle-responsen. Både IL-12 og IL-23 signalerer via JAK2:TYK2 og kombinasjonen fremmer således differensiering til både Th1 og Th17-celler.

JAK2:JAK2 er den eneste kjente homodimeren av JAKer. Cytokiner og vekstfaktorer som regulerer erytropoiese og blodplatedannelse signalerer gjennom JAK2:JAK2. Det er derfor antatt at det er en fordel å unngå hemming av JAK2, men det kan ikke utelukkes at delvis hemming av JAK2 kan ha gunstige effekter ved immun-mediert sykdom. 

Figur 4

Referanser:

1. O’Sullivan LA et al. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506, 2. Ghoreschi K et al. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287, 3. Sanjabi S et al. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(4):447-453, 4. Vijayakrishnan L et al. Trends Pharmacol Sci. 2011;32(1):25-34. 
 

PP-INP-NOR-0030