Sikkerhetsdata - Analyse

Integrert sikkerhetsanalyse av ^▼Cibinqo for behandling av moderat til alvorlig atopisk dermatitt fra det kliniske studieprogrammet^1-2
 
Mål:
Evaluere den langsiktige sikkerheten til Cibinqo 200 mg og 100 mg. To kohorter ble analysert: en placebokontrollert kohort fra 12- til 16-ukers studier og en Cibinqo-kohort inkludert pasienter som fikk en eller flere Cibinqo-doser. 

Inklusjonskriterier: 

• Moderate-to-severe AD for ≥1 year prior to study enrolment
• Aged ≥12 years (JADE Mono-1, Mono-2, Regimen, and Extend*) or ≥18 years (Phase IIb and JADE Compare) 
• Recent history of non-response or intolerance to topical medication, or required systemic therapies to control AD

_{* Midlertidig analyse av JADE Extend med dataavskjæringsdato 22. april 2020}

Eksklusjonskriterier: 

• In the phase III studies, there were no exclusion criteria related to upper age limit, history or risk of VTE, or history of dupilumab use (except for COMPARE). 
• History of systemic infection requiring parenteral therapy in the past 6 months, chronic or acute skin infection requiring treatment within the last week, or disseminated herpes zoster/simplex
• Lymphocytes <0.5×103/mm3, platelets <140×103/mm3, neutrophils <1.2×103/mm3, hemoglobin <10.0 g/dL, or hematocrit <30%

Baseline data: 

^{IGA=Investigator’s Global Assessment, IQR=interquartile range, BMI=Body Mass Index}

Sikkerhetsanalyse - Resultater: 

Konklusjon:
Cibinqo, med riktig pasient- og dosevalg, har en håndterbar toleranse og langsiktig sikkerhetsprofil egnet for langtidsbruk hos pasienter med moderat til alvorlig AD.

Samlet sikkerhetsoppsummering:

^{AEs=Adverse Events, SAEs=Serious Adverse Events CPK= Creatine Phosphokinase, Pts= Patients, URTI=Upper Respiratory Tract Infection, UTI=Urinary Tract Infection}

Alvorlige infeksjoner:

^{CI=Confidence Interval, IR=Incidence Rate
a Includes events of genital herpes, genital herpes simplex, herpes dermatitis, herpes ophthalmic, herpes simplex, nasal herpes, ophthalmic herpes
simplex, and oral herpes}

Maligniteter

• Syv hendelser av NMSC; 71,4 % var hos pasienter ≥ 60 år og oppstod i de første 3 månedene av behandling med Cibinqo
  • Plateepitelkarsinom hos fire pasienter (0,2%) i 200 mg-gruppen
  • Basal cellekarsinom hos to pasienter (0,2%) i 100 mg-gruppen
  • T-celle kutant lymfom hos en pasient (0,1%) i 100 mg-gruppen
• Tre hendelser av maligniteter (ekskl. NMSC)
  • Prostatakreft hos to pasienter
  • 73 år gammel hvit pasient (100 mg-gruppe) med historie av en forstørret prostata
  • 68 år gammel hvit pasient (200 mg-gruppe)
• Adenokarsinom hos en pasient
  • 78 år gammel hvit kvinne (200 mg gruppe), var magesyk og ble diagnostisert på studiedag 43 ved CT som viste karsinomatose med multifokal lever metastaser. Denne pasienten døde av gastrisk adenokarsinom ca. 9 måneder etter avsluttet studie. 

Kardiovaskulær sikkerhet

• I hele Cibinqo-kohorten ble tre SAE-er bedømt som alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE)
  • Hjerteinfarkt (MI) hos to pasienter, IR for MACE var 0,18/100 PY (95 % KI 0,04–0,52)
    • 60 år gammel hvit mann (200 mg-gruppen) med en kroppsmasseindeks (BMI) på 32 kg/m2 og en historie med nedsatt glukosetoleranse hadde hjerteinfarkt på dag 104
    • 63 år gammel hvit mann (200-mg gruppen) med en historie med hypertensjon, kronisk obstruktiv lungesykdom og hyperkolesterolemi hadde hjerteinfarkt på dag 159
• Plutselig død hos en pasient
  • 73 år gammel hvit kvinne (100 mg-gruppen) med en historie av aortasklerose og forkalkning og ubehandlet hypertensjon opplevde plutselig død på dag 107, som skjedde 22 dager etter seponering av Cibinqo
• Non-MACE: To pasienter ble vurdert som å ha hatt en forbigående iskemisk anfall, selv om ingen av hendelsene ble rapportert som sådan.
  • 55 år gammel hvit kvinne (100 mg-gruppen) og historie med anfallsforstyrrelse, meningitt og lunge hypertensjon hadde en hendelse rapportert som anfall (sizure).
  • 75 år gammel hvit mann (100 mg-gruppen) hadde en hendelse rapportert som svimmelhet (vertigo).
• Fem hendelser av VTE (IR 0,30/100 PY), alle i 200 mg-gruppen.
  • Tre SAEs ble klassifisert som lunge emboli (LE), IR 0,18/100 PY (95 % KI 0,04–0,52).
    • 55 år gammel hvit med en medisinsk historie med ryggsmerter, vertigo, astma, og miljøallergier hadde en LE på dag 80
    • 68 år gammel hvit kvinne med østrogenbruk og en historie med livmorprolaps, overgangsalder, hypertensjon, økt kolesterol i blodet og førstegrads atrioventrikulært blokk hadde en LE på dag 98
    • 16 år gammel svart mann (200 mg-gruppe) med sykelig overvekt og en omfattende familiehistorie med LE (inkludert en 18 år gammel bror med LE) hadde en LE på dag 565

Det var ikke noe konsistent mønster av endring i antall blodplater observert hos disse pasientene, noe som tyder på at slike endringer ikke var relatert til VTE-forekomst.

• To AEer ble klassifisert som dyp venetrombose (DVT), IR 0,12/100 PY (95 % KI 0,01–0,43). 
  • 44 år gammel hvit kvinne (200 mg-gruppen) opplevde kalvetrombose etter artroskopisk kirurgi på dag 232
  • 50 år gammel asiatisk kvinne (200 mg-gruppe) med en BMI på 33,7 kg/m2 og en historie med hypertensjon opplevd overfladisk tromboflebitt med Doppler-ultralyd som viser liten trombe dannelse i venstre store saphenous vene og venstre overfladisk femoralvene på dag 48

Graviditet:

• Forekom hos 7 pasienter
  • Ett svangerskap pågår uten komplikasjoner
  • To spontanaborter
  • Ett ukjent utfall
  • Tre friske fødsler 

Laboratorieavvik

Det var en doseavhengig reduksjon i blodplater hos placebo-kontrollert kohort, med medianverdier som når nadir ved uke 4 (fig. 2a). Median blodplatetall økte senere og flatet ut ved uke 12. Siste 12-ukers verdier forble under baseline. De fleste pasientene (> 95 %) opprettholdt blodplateverdi > 100 × 103/mm3. Ni pasienter i 200 mg-gruppen hadde bekreftede blodplateverdier < 75 × 103/mm3 mellom uke 2 og måned 1 med eksponering; alle pasienter men en var ≥ 65 år gammel. To av 2718 (0,1 %) pasienter (blant de ni i 200 mg-gruppen med bekreftede blodplater verdier < 75 × 103/mm3) oppfylte seponeringskriterier for antall blodplater (bekreftet < 50 × 103/mm3). Ingen klinisk meningsfulle bivirkninger av blødning var assosiert med lavt antall blodplater.

Endring i blodpatetall fra baseline til uke 16 (2a)

I hele Cibinqo-kohorten var det ingen endringer over tid i median absolutt lymfocyttall (ALC; Fig. 2b), absolutt nøytrofiltall (ANC; Fig. 2c), eller hemoglobin verdier (fig. 2d). Fire av 2832 (0,1 %) pasienter møtte seponeringskriterier for lymfocytter (bekreftet ALC < 0,5 × 103/mm3), alle i 200 mg-gruppen. Disse fire pasientene var ≥ 65 år og hendelser hos tre pasienter forekom i løpet av første fire behandlingsuker. Ingen pasienter hadde bekreftet ANC < 1 × 103/mm3. En pasient i 200 mg-gruppen hadde bekreftet hemoglobin < 8 g/dL: en 66 år gammel svart eller afrikansk Amerikansk kvinne uten kjent årsak til redusert hemoglobin. 

Endring i absolutt lymfocyttall (ALC) fra baseline til uke 16 (2b)

Endring i absolutt nøytrofiltall (ANC) fra baseline til uke 16 (2c)

Endring i hemoglobinverdier fra baseline til uke 16 (2d)

IQR=interquartile range, Q=quarter, Boxes span the IQR, stars represent
the median value, whiskers delineate the maximum and minimum values (maximum = Q3 + 1.5 × IQR; minimum = Q1 − 1.5 × IQR), circles represent outliers

Endring i LDL-C over 16 uker (Fig. 3a)
Cibinqo hadde en doseavhengig effekt på LDL-C (Fig. 3a) og HDL-C fra baseline til uke 16.

Endring i LDL-C/HDL-C-ratio over 16 uker (Fig. 3b)
Det var ingen merkbar endring i LDL-C/HDL-C-ratio over 16 uker (Fig. 3b). Det var flere skift til over pasientenes baseline i Cibinqo-gruppene i forhold til placebogruppen både ved uke 4 og det siste besøket (uke 12/uke 16). De fleste pasientene hadde baseline-verdier < 130 mg/dL, og de fleste verdiene forble < 130 mg/dL gjennom hele studieperioden.

Mean percent change from baseline in a LDL-C and b LDL/HDL ratio by visit in
the placebo-controlled cohort. CI confidence interval, HDL high-density lipoprotein,
LDL low-density lipoprotein, LDL-C low-density lipoprotein cholesterol. Error bars represent standard error.

Endring i kreatin kinase over 16 uker (Fig. 4)
Det var en doserelatert økning i kreatin kinase som begynte ved uke 4 og flatet ut ved uke 8 . Det var ingen meningsfull forskjell i proporsjonene av pasienter med kreatinkinase 5× øvre normalgrense (ULN) (2,7 %, 2,3 %, 3,8 %) eller 10× ULN (1,8 %, 0,3 %, 1,5 %) i placebo, Cibinqo 100 mg eller Cibinqo-200 mg henholdsvis grupper. 

Line plot of median (Q1, Q3) creatinine kinase (U/L) data by visit in the placebocontrolled cohort. Q quarter. Error bars represent interquartile range.

Andre laboratorieobservasjoner
Doserelatert økning i blodkreatin fosfokinase-AE ble observert med Cibinqo (se tabell under avsnittet «Samlet sikkerhetsoppsummering»); ingen tilfeller av rabdomyolyse ble rapportert. I den placebokontrollerte kohorten var det ingen meningsfylt endring over tid i mål på sentral tendens for alanin aminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase. Det var ingen doserelatert økning hos pasienter med ALAT >3 × ULN i Cibinqo 100 mg eller 200 mg-gruppene (0,5 % i hver) i forhold til placebo (1,5 %). Ingen bivirkninger ble i henhold til Hy’s lov, vurdert som høyst sannsynlig medikamentindusert leverskade, eller definitivt medikamentindusert leverskade.