Daurismo (glasdegib)

Indikasjon

Daurismo, i kombinasjon med lavdosert cytarabin, er indisert til behandling av nylig diagnostisert de novo eller sekundær akutt myelogen leukemi (AML) hos voksne pasienter som ikke er kandidater for standard induksjonskjemoterapi.1

Virkningsmekanisme

Glasdegib hemmer Hedgehog-signalveien (Hh-signalveien) ved å bindes til transmembranproteinet SMO (Smoothened). Dette fører til redusert aktivitet av GLI (Glioma-Associated Oncogene) transkripsjonsfaktor og redusert nedstrøms signalering. Hh-signalveien er nødvendig for å opprettholde populasjonen av leukemiske stamceller (LSC).1 

Ved at glasdegib binder til og hemmer SMO reduseres GLI1-nivået i AML-celler og dermed AML-cellers evne til å initiere leukemi. Hh-signalveien er også involvert i resistens mot kjemoterapi og målrettet terapi. I en preklinisk modell av AML førte glasdegib i kombinasjon med lavdosert cytarabin til høyere grad av hemmet tumorvekst enn kun glasdegib eller kun lavdosert cytarabin. Virkningsmekanismen til kombinasjonen er imidlertid ikke fullstendig klarlagt.1

Preklinisk forskning tyder på at Hedgehog-signalveien spiller en rolle i reguleringen av cellefornyelse og hvilemodus av leukemiske stamceller i noen hematologiske maligniteter2-4

  • Hh-signalveien er en viktig regulator for celledifferensiering og spredning.2,5-6 Denne signalveien spiller en nøkkelrolle i embryogenesen, men er stort sett inaktiv hos voksne.2,3
  • Preklinisk forskning har antydet at uhensiktsmessig aktivering av Hh-banen er assosiert med en rekke kreftformer, inkludert hematologiske maligniteter.3,5,7
     

Filmen nedenfor forklarer virkningsmekanismen av Hedgehog-signalveien og kreft

Referanse:
  1. Daurismo SPC, 26. juni 2020 
  2. Amakye,D , Jagani Z, Dorsch M, Unraveling the therapeutic potential of the Hedgehog pathway in cancer. Nat Med. 2013;19(11):1410-1422.
  3. Justilien V, Fields AP, Molecular pathways: novel approaches for improved therapeutic targeting of Hedgehog signaling in cancer stem cells. Clin Cancer Res. 2015;21(3):505-513.
  4. Fukushima N, Minami Y, Kakiuchi S, et. al. Small-molecule Hedgehog inhibitor attenuates the leukemia-initiation potential of acute myeloid leukemia cells. Cancer Sci. 2016;107(10):1422-1429.
  5. Rimkus TK, Carpenter RL, Qasem S, et al. Targeting the Sonic Hedgehog Signaling Pathway: Review of Smoothened and GLI Inhibitors.Cancers (Basel). 2016;8(2):e22.
  6. Varjosalo M, Tajpale J. Hedgehog: functions and mechanisms. Genes Dev. 2008;22(18):2454-2472.
  7. Cochrane CR, Szczepny A, Watkins DN, et al. Hedgehog Signaling in the Maintenance of Cancer Stem Cells. Cancers (Basel). 2015;7(3):1554-1585.
PP-GDG-NOR-0004