Immunogenisitet

Enbrel - ingen nøytraliserende antistoffer1 

Biologiske legemidler er terapeutiske proteiner som kan indusere en immunrespons. Mange av disse legemidlene (de monoklonale antistoffene) er kjent for å være assosiert med uønsket immunogenisitet (dannelse av nøytraliserende antistoffer). I noen tilfeller kan immunogenisitet forårsake svekket klinisk respons eller bivirkninger.2

Enbrel har en annen struktur enn andre biologiske legemidler.3 Til forskjell fra monoklonale antistoff er Enbrel et humant TNF-reseptor fusjonsprotein.3,4 Det har ikke blitt påvist nøytraliserende antistoff mot Enbrel.1,4

 
 
Oppbygging av biologiske legemidler spiller en rolle for utvikling av nøytraliserende antistoff. Teoretisk sett kan kimære (murine) bestanddeler øke immunogenisitet, men også full humane biologiske legemidler kan medføre utvikling av nøytraliserende antistoff.5
 

Hvorfor oppstår immunogenisitet


Se filmen som illustrerer hvordan immunogenisitet oppstå (PP-ENB-NOR-0068)

Kroppens immunforsvar kan oppfatte terapeutiske proteiner (for eksempel vaksiner og biologiske medikamenter) som fremmede proteiner. Dette medfører at B-celler trigges til å lage antistoffer mot fremmede terapeutiske proteiner.

Ved vaksinasjon ønsker vi en slik respons for å bli immune mot infeksjoner. Dette ønsker vi ikke ved bruk av biologiske medikamenter som potensielt kan nøytralisere effekten av legemidlet.

Mulige konsekvenser av immunogenisitet

Antistoff kan nøytralisere biologiske medikamenter som potensielt kan føre til effekt tap, doseøkning og bivirkninger.6 Serumtesting kan være nyttig verktøy for å monitorere immunogenisitet. 

Det kan i noen tilfeller være aktuelt å bytte biologisk behandling. Svenske registerdata ARTIS (AntiReumatisk Terapi I Sverige) inkluderer pasienter med revmatoid artritt som får biologisk behandling. En svensk registerstudie med mål om å undersøke medikamentoverlevelse ved bytte til TNF-hemmer nummer 2, viste følgende medikamentoverlevelse 24 måneder etter bytte: ETA 43% (191/448), ADA 39% (166/439) og INF 38% (28/74). Signifikante forskjeller ble observert (p=0.02 ETA vs. INF, p=0.05 ADA vs. INF). I studien konkluderes det med følgende om bytte fra monoklonale antistoffer til Enbrel.7*

" In summary, after the failure of the first TNFi (TNF inhibitor), up to 40% of patients switching to a second TNFi may achieve low disease activity or remission. After the failure of a monoclonal antibody as first TNFi because of inefficacy, switching to ETA (etanercept) yielded good clinical results, but not the other way round. ETA was associated with longer drug survival compared with INF (infliximab) as second TNFi. The inter-drug differences in drug survival on the second TNFi mirror those reported previously for the first TNFi, suggesting that these differences are not solely due to channeling bias.*”

Resultater fra obervasjonsstudier (inkludert registerstudier) er kun et supplement til randomiserte kontrollerte kliniske studier og må tolkes med varshomhet. I observasjonsstudier kan det forekomme kjente eller ukjente forskjeller i behandlingsgruppene, og man kan derfor ikke trekke konklusjoner om årsakssammenhenger på bakgrunn av slike studier.

Antistoffer mot Enbrel?

Antistoffer mot Enbrel har vært ikke-nøytraliserende og er vanligvis forbigående. Det er tilsynelatende ingen korrelasjon mellom antistoffutvikling mot Enbrel og klinisk respons eller bivirkninger.

Testing av immunogenisitet 

Europeiske legemiddel myndigheter har gitt ut retningslinjer (Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use) for testing av immunogenisitet mot monoklonale antistoffer brukt i klinikken.2

ABIRISK – Anti-Biopharmaceutical Immunization: prediction and analysis of clinical relevance to minimize the RISK.

ABIRISK er et forskningsprosjekt om immunogenisitet med mål om å undersøke konsekvensene av immunogenisitet innen terapeutiske områder som Hemofili A, og inflammatoriske sykdommer som multippel sklerose, revmatoid artritt og inflammatorisk tarm sykdom.8

“A major limitation to the use of biopharmaceutical products (BPs) is the development of anti-drug antibodies (ADA) in a subset of patients. ADA may decrease the efficacy of BPs by neutralizing them or modifying their clearance, and they may be associated with BP-specific hypersensitivity reactions. ADA may also cross-react with closely related endogenous counterparts of BPs thereby compromising important physiological functions. The prediction, prevention and cure of anti-drug (AD) immunogenicity are thus major goals in biopharmaceutical drug development and patient safety”.8


*Det er mange faktorer som innvirker på effekt og sikkerhet ved bruk av biologiske legemidler, og hvordan en enkelt pasient responderer. Forekomst eller fravær av nøytraliserende antistoffer er en slik faktor, som gjør det umulig å trekke konklusjoner om den samlede effekten og sikkerheten til et legemiddel. Forekomsten av nøytraliserende antistoffer påvirkes også av andre faktorer, deriblant samtidig behandling med immunsuppressive legemidler som Metotreksat.

 

Referanser:

  1. Garcês S, Antunes M, Benito-Garcia E et al. A preliminary algorithm introducing immunogenicity assessment in the management of patients with RA receiving tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2014;73:1138–1143
  2. European Medicines Agency - Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use. EMA/CHMP/BMWP/86289/2010, 24 May 2012
  3. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Pharmacology & Therapeutics 2008;117:244–279
  4. Enbrel preparatomtale (SPC), kap. 5.1, gjeldende pr. 26.10.2017
  5. Vincent FB, Morand EF, Murphy K et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013;72:165–178
  6. Bendtzen K.Anti-TNF-D biotherapies: perspectives for evidence-based personalized medicine. Immunotherapy (2012) 4(11), 1167–1179
  7. Chatzidionysiou K, Askling J, Eriksson J et al. Effectiveness of TNF inhibitor switch in RA: results from the national Swedish register. Ann Rheum Dis 2014;0:1–7
  8. Anti-Biopharmaceutical Immunization: prediction and analysis of clinical relevance to minimize the RISK (ABIRISK). http://www.abirisk.eu/executive_summary.html (26.01.2018)
  9. Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM et al, Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:1739-1745     
  10. Remicade preparatomtale (SPC), kap. 4.4, gjeldende pr. 09.11.2017, Remsima preparatomtale (SPC), kap. 4.4, gjeldende pr. 04.10.2016 og Inflectra preparatomtale (SPC), kap. 4.4, gjeldende pr. 10.11.2017
  11. Bendtzen K, Geborek P, Svenson M et al. Individualized Monitoring of Drug Bioavailability and Immunogenicity in Rheumatoid Arthritis Patients Treated With the Tumor Necrosis Factor α Inhibitor Infliximab. Arthritis Rheum 2006;54:3782-3789     
  12. Wolbink GJ, Vis M, Lems W et al.Development of Antiinfliximab Antibodies and Relationship to Clinical Response in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:711-715
  13. Humira preparatomtale (SPC), kap. 5.1, gjeldende pr. 08.12.2017
  14. Anderson PJ. Tumor Necrosis Factor Inhibitors: Clinical Implications of Their Different Immunogenicity Profiles. Semin Arthritis Rheum 2005;34 (suppl 1):19-22