Xeljanz sikkerhetsprofil

Sikkerhet og effekt er dokumentert i kliniske studier og real world data1

Xeljanz støttes av et omfattende klinisk studieprogram som inkluderer mer enn 23.600 pasienter med RA.1,2

Xeljanz har vært studert i over 8 år1 og er godkjent i mer enn 100 land.

Xeljanz er støttet av et stort fase III-utviklingsprogram.3

Konsistent sikkerhetsprofil5,6

Forekomsten av alvorlige infeksjoner var sammenlignbar med biologiske DMARDs4

  • Insidensen av alvorlige infeksjoner i forbindelse med XELJANZ i fase II, fase III, og LTE studier var sammenlignbar med det som er rapportert for biologiske DMARDs i denne meta-analysen*4

Metaanalyse med insidensrater for alvorlige infeksjoner med Xeljanz og biologiske DMARDs4

* The methodology of this meta-analysis implies an indirect comparison of drugs based on studies performed in different populations and at different timepoints.

Sammendrag av sikkerhetsprofilen - Revmatoid artritt

De vanligste alvorlige bivirkningene var alvorlige infeksjoner; pneumoni, cellulitt, herpes zoster, urinveisinfeksjon, divertikulitt og appendisitt. Blant de opportunistiske infeksjonene ble det rapportert om TB og andre mykobakterielle infeksjoner, cryptococcus, histoplasmose, øsofageal candidiasis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus, BK-virusinfeksjoner, samt listeriose.

De hyppigst rapporterte bivirkningene i løpet av de første 3 månedene i de dobbeltblinde, placebo- eller MTX-kontollerte kliniske studiene var hodepine, øvre luftveisinfeksjoner, virusinfeksjoner i øvre luftveier, diaré, kvalme og hypertensjon. 

Andelen av pasienter som avsluttet behandlingen pga. bivirkninger i løpet av de første 3 månedene i de dobbeltblinde, placebo- eller MTX-kontrollerte studiene var 3,8 % for pasienter som fikk Xeljanz. De vanligste infeksjonene som førte til avslutning av behandling var herpes zoster og pneumoni. 

Rapporter om VTE ved RA

I en randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning hos pasienter med RA i alderen ≥ 50 år med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, ble det observert en doseavhengig økt risiko for venøs tromboembolisme der Xeljanz ble sammenlignet med TNF‑hemmere. De fleste av disse hendelsene var alvorlige, og noen hadde dødelig utfall.

I en interim-sikkerhetsanalyse var insidensratene (95 % KI) for lungeemboli (LE) for XELJANZ 10 mg to ganger daglig, XELJANZ 5 mg to ganger daglig og TNF‑hemmere henholdsvis 0,54 (0,32–0,87), 0,27 (0,12–0,52) og 0,09 (0,02–0,26) pasienter med hendelser per 100 pasientår. Sammenlignet med TNF‑hemmere var hasardratio (HR) for LE henholdsvis 5,96 (1,75– 20,33) og 2,99 (0,81–11,06) for Xeljanz 10 mg to ganger daglig og Xeljanz 5 mg to ganger daglig.

En undergruppeanalyse av pasienter med risikofaktorer for VTE i interimanalyse av studien nevnt over, viste ytterligere økt risiko for LE. Sammenlignet med TNF‑hemmere var HR for LE 9,14 (2,11–39,56) for Xeljanz 10 mg to ganger daglig og 3,92 (0,83–18,48) for XELJANZ 5 mg to ganger daglig. I en eksplorativ post hoc‑analyse i denne studien ble det observert hyppigere forekomst av påfølgende VTE hos pasienter med kjente risikofaktorer for VTE, behandlet med Xeljanz, og som etter 12 måneders behandling hadde et D‑dimernivå på ≥2 × ULN versus pasienter med et D‑dimernivå på <2 × ULN.

Rapporter om alvorlige infeksjoner ved RA

I kontrollerte kliniske studier på 6 og 24 måneder var forekomsten av alvorlige infeksjoner i 5 mg BID Xeljanz monoterapi-gruppen 1,7 pasienter med hendelser per 100 pasientår, sammenlignet med henholdsvis 0 og 1,9 pasienter med hendelser per 100 pasientår i placebo- og MTX-gruppen.
 
I 6-, 12- eller 24-måneders studier var forekomsten av alvorlige infeksjoner i 5 mg eller 10 mg Xeljanz BID pluss DMARD, på hhv. 3,6 og 3,4 pasienter med hendelser per 100 pasientår. Gruppen som fikk placebo pluss DMARD hadde 1,7 pasienter med hendelser per 100 pasientår.

ORAL Surveillance (A3921133)8

Sikkerhetsdata med aktiv kontrollgruppe:
Studien ORAL Surveillance var en stor (N=4362), randomisert, aktivt kontrollert sikkerhetsovervåkningsstudie etter godkjenning som inkluderte pasienter med revmatoid artritt over 50 år med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor (kardiovaskulære risikofaktorer er definert som: nåværende røyker, diagnostisert hypertensjon, diabetes mellitus, familiehistorikk med prematur koronarsykdom, historikk med koronararteriesykdom inkludert historikk med revaskulariserende inngrep, koronar bypass-operasjon, hjerteinfarkt, hjertestans, ustabil angina, akutt koronarsyndrom, samt tilstedeværelse av ekstraartikulær sykdom forbundet med RA, f.eks. noduli, Sjögrens syndrom, anemi pga. kronisk sykdom, lungemanifestasjoner). Pasienter behøvde å være på en stabil dose med metotreksat ved studieoppstart, dosejustering var tillatt underveis i studien.

Pasientene ble randomisert til ikke-blindet tofacitinib 10 mg to ganger daglig, tofacitinib 5 mg to ganger daglig eller en TNF-hemmer (TNF-hemmer var enten etanercept 50 mg én gang i uken eller adalimumab 40 mg annenhver uke) i forholdet 1:1:1. De ko-primære endepunktene var fastslått malignitet (unntatt NMSC) og fastslått alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE). Kumulativ forekomst og statistisk vurdering av endepunkter er var blindet. Studien var en hendelsesdrevet studie som også krevde at minst 1500 pasienter skulle følges i 3 år. Studiebehandlingen med tofacitinib 10 mg to ganger daglig ble stoppet og pasientene ble byttet til 5 mg to ganger daglig på grunn av et doseavhengig signal om hendelser av venøs tromboembolisme. For pasienter i behandlingsarmen som fikk tofacitinib 10 mg to ganger daglig, ble de innsamlede dataene før og etter dosebyttet analysert i sin opprinnelige randomiserte behandlingsgruppe.

Studien oppfylte ikke kriteriet til ikke-underlegenhet for det primære endepunktet som var sammenligningen av de kombinerte tofacitinibdosene med TNF-hemmer, siden den øvre grenseverdien på 95 % KI for HR oversteg det forhåndsbestemte ikke-underlegenhetkriteriet på 1,8 for fastslått MACE og fastslåtte maligniteter unntatt NMSC. 

Endelige resultater er gjengitt nedenfor for MACE, hjerteinfarkt, maligniteter unntatt NMSC, lungekreft og lymfom for hver randomiserte behandlingsarm.

MACE (inkludert hjerteinfarkt):
En økning i ikke-dødelig hjerteinfarkt er observert hos pasienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hemmer.

Insidensrate og hasardratio

a Behandlingsgruppen tofacitinib 10 mg to ganger daglig inkluderer data fra pasienter som ble byttet fra tofacitinib 10 mg to ganger daglig til tofacitinib 5 mg to ganger daglig som et resultat av studiemodifikasjon.
b Kombinert tofacitinib 5 mg to ganger daglig og tofacitinib 10 mg to ganger daglig.
c Basert på hendelser som oppstod under behandling eller innen 60 dager etter behandlingslutt.
Forkortelser: MACE = alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser, MI = hjerteinfarkt (myocardial infarction), TNF = tumornekrosefaktor, IR = insidensrate, HR = hasardratio, KI = konfidensintervall, Inf = infinity

Følgende prediktive faktorer for utvikling av hjerteinfarkt (dødelig og ikke-dødelig) ble identifisert ved hjelp av en multivariat Cox-modell (backward selection): alder ≥ 65 år, mann, nåværende eller tidligere røyking, historikk med diabetes og historikk med koronararteriesykdom (som inkluderer hjerteinfarkt, koronar hjertesykdom, stabil angina pectoris eller koronararterieoperasjoner). 

Maligniteter (med unntak av NMSC), inkludert lungekreft og lymfom:
En økning i maligniteter unntatt NMSC, hovedsakelig lungekreft og lymfom, ble observert hos pasienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hemmer.

Insidensrate og hasardratioa

a Basert på hendelser som oppstod under eller etter behandlingslutt frem til studien ble avsluttet.
b Behandlingsgruppen tofacitinib 10 mg to ganger daglig inneholder data fra pasienter som ble byttet fra tofacitinib 10 mg to ganger daglig til tofacitinib 5 mg to ganger daglig som et resultat av studiemodifikasjon.
c Kombinert tofacitinib 5 mg to ganger daglig og tofacitinib 10 mg to ganger daglig.
Forkortelser: NMSC = ikke-melanom hudkreft, TNF = tumornekrosefaktor, IR = insidensrate, HR = hasardratio, KI = konfidensintervall.

Følgende prediktive faktorer for utvikling av maligniteter med unntak av NMSC ble identifisert ved bruk av en multivariat Cox-modell (backward selection): alder ≥ 65 år og nåværende eller tidligere røyking

Se preparatomtale og publikasjon av ORAL Surveillance for mer informasjon om resultater for venøs tromboembolisme, alvorlige infeksjoner, dødelighet og andre hendelser.

Tolerabilitetsprofil1,7

Insidensraten for drop-out på grunn av bivirkninger var 7.5 hos pasienter som tok Xeljanz opptil 8.5 år.7
Insidensraten (pasienter med hendelser/100 pasientår; 95% CI) av bivirkninger (AE/SAEs) (alle årsaker).7

Adapted from Cohen SB et al. 2017.7

* Average dosing was based on average daily dose: patients receiving <15 mg/day were assigned to the 5 mg BID group. †Constant dosage without prior exposure to another XELJANZ dose or adalimumab during the study; patients who switched doses were not included in this group. ‡Within 30 days of last dose of study drug.


Lungeemboli1

Lungeemboli er observert hos pasienter som har brukt Xeljanz i kliniske studier, samt i rapporter etter markedsføring. Xeljanz 10 mg to ganger daglig er kontraindisert hos pasienter som har en eller flere av følgende tilstander: 

  • Bruk av hormonelle kombinasjonsantikonseptiva eller hormonell substitusjonsbehandling
  • Hjertesvikt
  • Tidligere venøs tromboembolisme, enten dyp venetrombose eller lungeemboli
  • Arvelig koagulasjonsforstyrrelse
  • Malignitet
  • Pasienter som skal gjennomgå større kirurgiske inngrep

Andre risikofaktorer som skal tas med i betraktningen når pasientens risiko for lungeemboli vurderes, er alder, overvekt, om pasienten røyker, samt om pasienten er immobilisert.

NB! 10 mg to ganger daglig er kun anbefalt brukt ved indikasjonen ulcerøs kolitt, der det ikke foreligger kontraindikasjoner for denne styrken. Anbefalt dosering ved RA er 5 mg to ganger daglig eller 11 mg en gang daglig.


Færre bivirkninger ved monoterapi enn ved kombinasjonsbehandling med MTX.1

Monitorering av laboratorieprøver1

Overvåking av laboratorieparametre er anbefalt for pasienter som tar Xeljanz1

Økte leverenzymer1
 I den kontrollerte delen (0–3 måneder) av fase 3-studien med monoterapi, var det ingen forskjeller i insidensen av ALAT- eller ASAT-økninger mellom gruppene med hhv. placebo og Xeljanz 5 mg to ganger daglig.

  

Xeljanz-dosen reduseres til 5 mg én gang daglig:1

  • ved samtidig bruk av enkelte potente cytocrom-hemmere (f.eks. ketokonazol og fluconazol)
  • ved nedsatt leverfunksjon og nyrefunksjon samt unormale funn i laboratorieprøver, inkludert lymfopeni, nøytropeni og anemi
    • Alvorligheten bestemmer om man skal justere dosen, seponere midlertidig eller avslutte behandlingen


Xeljanz skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.1

 

AE=adverse event; BID=twice a day; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; csDMARD=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; LTE= long-term extension; NMSC=non-melanoma skin cancer; TNF=tumour necrosing factor.

Referanser:

1. Xeljanz SPC,  2. PSUR (Periodic Safety Update Report), Nov 2021, 3. Clark JD Flanagan ME, Telliez JB et al. Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases, J Med Chem 2014;57:5023–5038, 4. Strand V, Ahadieh S, French J et al. Systematic review and meta-analysis of serious infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis clinical trials, Arthritis Res Ther 2015 Dec 15;17:362, 5. Curtis JR et al. Use of a risk characterisation approach to contextualise the safety profile of new rheumatoid arthritis treatments: a case study using Tofacitinib, Clin Rheumatol 2017;36:683–688, 6. Curtis JR, Lee EB, Kaplan IV et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor: analysis of malignancies across the rheumatoid arthritis clinical development programme, Ann Rheum Dis 2016;75(5):831–841, 7. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials, Ann Rheum Dis 2017;0:1–10, 8. Ytterberg SR et al.  Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2022;386:316-26

PP-XEL-NOR-0267