Xeljanz sikkerhetsprofil

Sikkerhet og effekt er dokumentert i kliniske studier og real world data¹

Xeljanz støttes av et omfattende klinisk studieprogram som inkluderer mer enn 23.600 pasienter med RA.^1,2

Xeljanz har vært studert i over 8 år¹ og er godkjent i mer enn 100 land.

Xeljanz er støttet av et stort fase III-utviklingsprogram.³

Konsistent sikkerhetsprofil^5,6

Forekomsten av alvorlige infeksjoner var sammenlignbar med biologiske DMARDs⁴

• Insidensen av alvorlige infeksjoner i forbindelse med XELJANZ i fase II, fase III, og LTE studier var sammenlignbar med det som er rapportert for biologiske DMARDs i denne meta-analysen^*4

Metaanalyse med insidensrater for alvorlige infeksjoner med Xeljanz og biologiske DMARDs⁴

_{* The methodology of this meta-analysis implies an indirect comparison of drugs based on studies performed in different populations and at different timepoints.}

Sammendrag av sikkerhetsprofilen - Revmatoid artritt

De vanligste alvorlige bivirkningene var alvorlige infeksjoner; pneumoni, cellulitt, herpes zoster, urinveisinfeksjon, divertikulitt og appendisitt. Blant de opportunistiske infeksjonene ble det rapportert om TB og andre mykobakterielle infeksjoner, cryptococcus, histoplasmose, øsofageal candidiasis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus, BK-virusinfeksjoner, samt listeriose.

De hyppigst rapporterte bivirkningene i løpet av de første 3 månedene i de dobbeltblinde, placebo- eller MTX-kontollerte kliniske studiene var hodepine, øvre luftveisinfeksjoner, virusinfeksjoner i øvre luftveier, diaré, kvalme og hypertensjon. 

Andelen av pasienter som avsluttet behandlingen pga. bivirkninger i løpet av de første 3 månedene i de dobbeltblinde, placebo- eller MTX-kontrollerte studiene var 3,8 % for pasienter som fikk Xeljanz. De vanligste infeksjonene som førte til avslutning av behandling var herpes zoster og pneumoni. 

Bruk hos pasienter som er 65 år og eldre
På bakgrunn av økt risiko for alvorlige infeksjoner, hjerteinfarkt, maligniteter og dødelighet uansett årsak ved bruk av Xeljanz hos pasienter som er 65 år og eldre, bør Xeljanz kun brukes hos disse pasientene dersom ingen egnede behandlingsalternativer er tilgjengelig.

Alvorlig uønskede kardiovaskulære hendelser (inkludert hjerteinfarkt):
Alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) er observert hos pasienter som tar Xeljanz.

I en stor (N=4362) randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning med RA-pasienter i alderen 50 år eller eldre med minst en ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, var det observert en økt insidens av hjerteinfarkt hos pasienter behandlet med Xeljanz sammenlignet med TNF-hemmere.

Malignitet og lymfoproliferativ sykdom:
Xeljanz kan påvirke pasientens forsvar mot maligniteter.

I en stor (N=4 362) randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning med RA-pasienter
i alderen 50 år eller eldre med minst en ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, var det observert en økt insidens av maligniteter, spesielt NMSC, lungekreft og lymfom, med XELJANZ sammenlignet med TNF-hemmere. Insidensratene (95 % KI) for lungekreft for Xeljanz 5 mg BID, Xeljanz 10 mg BID og TNF-hemmere henholdsvis 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) og 0,13 (0,05-0,26) pasienter med hendelser per 100 pasientår. Insidensratene (95 % KI) for lymfom ved Xeljanz 5 mg BID, Xeljanz 10 mg BID og TNF-hemmere var henholdsvis 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) og 0,02 (0,00-0,10) pasienter med hendelser per 100 pasientår.

Det er observert andre maligniteter hos pasienter behandlet med Xeljanz i kliniske studier og etter markedsforing. Dette inkluderte, men er ikke begrenset til NMSC, lungekreft, lymfom, brystkreft, melanom, prostatakreft og pankreaskreft.
 

Rapporter om VTE ved RA

I en randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning hos pasienter med RA i alderen ≥ 50 år med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, ble det observert en doseavhengig økt risiko for venøs tromboembolisme der Xeljanz ble sammenlignet med TNF‑hemmere. 

De fleste av disse hendelsene var alvorlige, og noen hadde dødelig utfall. Insidensratene (95 % KI) for lungeemboli for 5 mg Xeljanz BID, XELJANZ 10 mg BID og TNF‑hemmere var henholdsvis 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) og 0,06 (0,01–0,17) pasienter med hendelser per 100 pasientår. Sammenlignet med TNF‑hemmere var hasardratio (HR) for lungeemboli henholdsvis 2,93 (0,79–10,83) og 8,26 (2,49, 27,43) for Xeljanz 5 mg BID og Xeljanz 10 mg BID. Hos pasienter behandlet med XELJANZ der lungeemboli ble observert, hadde de fleste (97 %) risikofaktorer for VTE.

Sammenlignet med TNF‑hemmere var HR for LE 9,14 (2,11–39,56) for Xeljanz 10 mg to ganger daglig og 3,92 (0,83–18,48) for Xeljanz 5 mg to ganger daglig. I en eksplorativ post hoc‑analyse i denne studien ble det observert hyppigere forekomst av påfølgende VTE hos pasienter med kjente risikofaktorer for VTE, behandlet med Xeljanz, og som etter 12 måneders behandling hadde et D‑dimernivå på ≥2 × ULN versus pasienter med et D‑dimernivå på <2 × ULN.

Det bør vurderes å teste D‑dimernivåer etter cirka 12 måneders behandling hos RA‑pasienter med kjente risikofaktorer for VTE. Hvis resultatet fra D‑dimertestingen er ≥2 × ULN, skal det fastslås at kliniske fordeler oppveier risikoene for det tas en beslutning om å fortsette behandlingen med Xeljanz.

Rapporter om alvorlige infeksjoner ved RA

I kontrollerte kliniske studier på 6 og 24 måneder var forekomsten av alvorlige infeksjoner i 5 mg BID Xeljanz monoterapi-gruppen 1,7 pasienter med hendelser per 100 pasientår, sammenlignet med henholdsvis 0 og 1,9 pasienter med hendelser per 100 pasientår i placebo- og MTX-gruppen.
 
I 6-, 12- eller 24-måneders studier var forekomsten av alvorlige infeksjoner i 5 mg eller 10 mg Xeljanz BID pluss DMARD, på hhv. 3,6 og 3,4 pasienter med hendelser per 100 pasientår. Gruppen som fikk placebo pluss DMARD hadde 1,7 pasienter med hendelser per 100 pasientår.

ORAL Surveillance (A3921133)⁸

Sikkerhetsdata med aktiv kontrollgruppe:
Studien ORAL Surveillance var en stor (N=4362), randomisert, aktivt kontrollert sikkerhetsovervåkningsstudie etter godkjenning som inkluderte pasienter med revmatoid artritt over 50 år med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor (kardiovaskulære risikofaktorer er definert som: nåværende røyker, diagnostisert hypertensjon, diabetes mellitus, familiehistorikk med prematur koronarsykdom, historikk med koronararteriesykdom inkludert historikk med revaskulariserende inngrep, koronar bypass-operasjon, hjerteinfarkt, hjertestans, ustabil angina, akutt koronarsyndrom, samt tilstedeværelse av ekstraartikulær sykdom forbundet med RA, f.eks. noduli, Sjögrens syndrom, anemi pga. kronisk sykdom, lungemanifestasjoner). Pasienter behøvde å være på en stabil dose med metotreksat ved studieoppstart, dosejustering var tillatt underveis i studien.

Pasientene ble randomisert til ikke-blindet tofacitinib 10 mg to ganger daglig, tofacitinib 5 mg to ganger daglig eller en TNF-hemmer (TNF-hemmer var enten etanercept 50 mg én gang i uken eller adalimumab 40 mg annenhver uke) i forholdet 1:1:1. De ko-primære endepunktene var fastslått malignitet (unntatt NMSC) og fastslått alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE). Kumulativ forekomst og statistisk vurdering av endepunkter er var blindet. Studien var en hendelsesdrevet studie som også krevde at minst 1500 pasienter skulle følges i 3 år. Studiebehandlingen med tofacitinib 10 mg to ganger daglig ble stoppet og pasientene ble byttet til 5 mg to ganger daglig på grunn av et doseavhengig signal om hendelser av venøs tromboembolisme. For pasienter i behandlingsarmen som fikk tofacitinib 10 mg to ganger daglig, ble de innsamlede dataene før og etter dosebyttet analysert i sin opprinnelige randomiserte behandlingsgruppe.

Studien oppfylte ikke kriteriet til ikke-underlegenhet for det primære endepunktet som var sammenligningen av de kombinerte tofacitinibdosene med TNF-hemmer, siden den øvre grenseverdien på 95 % KI for HR oversteg det forhåndsbestemte ikke-underlegenhetkriteriet på 1,8 for fastslått MACE og fastslåtte maligniteter unntatt NMSC. 

Endelige resultater er gjengitt nedenfor for MACE, hjerteinfarkt, maligniteter unntatt NMSC, lungekreft og lymfom for hver randomiserte behandlingsarm.

MACE (inkludert hjerteinfarkt):
En økning i ikke-dødelig hjerteinfarkt er observert hos pasienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hemmer.

Insidensrate og hasardratio

_{a Behandlingsgruppen tofacitinib 10 mg to ganger daglig inkluderer data fra pasienter som ble byttet fra tofacitinib 10 mg to ganger daglig til tofacitinib 5 mg to ganger daglig som et resultat av studiemodifikasjon.
b Kombinert tofacitinib 5 mg to ganger daglig og tofacitinib 10 mg to ganger daglig.
c Basert på hendelser som oppstod under behandling eller innen 60 dager etter behandlingslutt.
Forkortelser: MACE = alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser, MI = hjerteinfarkt (myocardial infarction), TNF = tumornekrosefaktor, IR = insidensrate, HR = hasardratio, KI = konfidensintervall, Inf = infinity}

Følgende prediktive faktorer for utvikling av hjerteinfarkt (dødelig og ikke-dødelig) ble identifisert ved hjelp av en multivariat Cox-modell (backward selection): alder ≥ 65 år, mann, nåværende eller tidligere røyking, historikk med diabetes og historikk med koronararteriesykdom (som inkluderer hjerteinfarkt, koronar hjertesykdom, stabil angina pectoris eller koronararterieoperasjoner). 

Maligniteter (med unntak av NMSC), inkludert lungekreft og lymfom:
En økning i maligniteter unntatt NMSC, hovedsakelig lungekreft og lymfom, ble observert hos pasienter behandlet med tofacitinib sammenlignet med TNF-hemmer.

Insidensrate og hasardratio^a

_{a Basert på hendelser som oppstod under eller etter behandlingslutt frem til studien ble avsluttet.
b Behandlingsgruppen tofacitinib 10 mg to ganger daglig inneholder data fra pasienter som ble byttet fra tofacitinib 10 mg to ganger daglig til tofacitinib 5 mg to ganger daglig som et resultat av studiemodifikasjon.
c Kombinert tofacitinib 5 mg to ganger daglig og tofacitinib 10 mg to ganger daglig.
Forkortelser: NMSC = ikke-melanom hudkreft, TNF = tumornekrosefaktor, IR = insidensrate, HR = hasardratio, KI = konfidensintervall.}

Følgende prediktive faktorer for utvikling av maligniteter med unntak av NMSC ble identifisert ved bruk av en multivariat Cox-modell (backward selection): alder ≥ 65 år og nåværende eller tidligere røyking. 

Se preparatomtale og publikasjon av ORAL Surveillance for mer informasjon om resultater for venøs tromboembolisme, alvorlige infeksjoner, dødelighet og andre hendelser.

Tolerabilitetsprofil^1,7

Insidensraten for drop-out på grunn av bivirkninger var 7.5 hos pasienter som tok Xeljanz opptil 8.5 år.⁷
Insidensraten (pasienter med hendelser/100 pasientår; 95% CI) av bivirkninger (AE/SAEs) (alle årsaker).⁷

_{Adapted from Cohen SB et al. 2017.⁷}

_{* Average dosing was based on average daily dose: patients receiving <15 mg/day were assigned to the 5 mg BID group. †Constant dosage without prior exposure to another XELJANZ dose or adalimumab during the study; patients who switched doses were not included in this group. ‡Within 30 days of last dose of study drug.}

Lungeemboli¹

Lungeemboli er observert hos pasienter som har brukt Xeljanz i kliniske studier, samt i rapporter etter markedsføring. Xeljanz 10 mg to ganger daglig er kontraindisert hos pasienter som har en eller flere av følgende tilstander: 

• Bruk av hormonelle kombinasjonsantikonseptiva eller hormonell substitusjonsbehandling
• Hjertesvikt
• Tidligere venøs tromboembolisme, enten dyp venetrombose eller lungeemboli
• Arvelig koagulasjonsforstyrrelse
• Malignitet
• Pasienter som skal gjennomgå større kirurgiske inngrep

Andre risikofaktorer som skal tas med i betraktningen når pasientens risiko for lungeemboli vurderes, er alder, overvekt, om pasienten røyker, samt om pasienten er immobilisert.

NB! 10 mg to ganger daglig er kun anbefalt brukt ved indikasjonen ulcerøs kolitt, der det ikke foreligger kontraindikasjoner for denne styrken. Anbefalt dosering ved RA er 5 mg to ganger daglig eller 11 mg en gang daglig.

Færre bivirkninger ved monoterapi enn ved kombinasjonsbehandling med MTX.¹

Monitorering av laboratorieprøver¹

Overvåking av laboratorieparametre er anbefalt for pasienter som tar Xeljanz¹

_{Økte leverenzymer¹
 I den kontrollerte delen (0–3 måneder) av fase 3-studien med monoterapi, var det ingen forskjeller i insidensen av ALAT- eller ASAT-økninger mellom gruppene med hhv. placebo og Xeljanz 5 mg to ganger daglig.}
  

Xeljanz-dosen reduseres til 5 mg én gang daglig:¹

• ved samtidig bruk av enkelte potente cytocrom-hemmere (f.eks. ketokonazol og fluconazol)
• ved nedsatt leverfunksjon og nyrefunksjon samt unormale funn i laboratorieprøver, inkludert lymfopeni, nøytropeni og anemi
  • Alvorligheten bestemmer om man skal justere dosen, seponere midlertidig eller avslutte behandlingen

Xeljanz skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.¹

AE=adverse event; BID=twice a day; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; csDMARD=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; LTE= long-term extension; NMSC=non-melanoma skin cancer; TNF=tumour necrosing factor.