Sikkerhetsprofil og bivirkninger

Godt dokumentert og konsistent sikkerhetsprofil

Med Xeljanz får pasienter med ulcerøs kolitt et legemiddel med en godt dokumentert sikkerhetsprofil1-5

Sikkerhetsprofilen til Xeljanz ved ulcerøs kolitt er basert på et klinisk studieprogram (OCTAVE) med mer enn 900 pasienter. I tillegg følges sikkerheten til Xeljanz ved UC i en langvarig åpen forlengelsesstudie (OCTAVE Open).2,3

Sikkerhetsprofilen for Xeljanz ved UC er konsistent med den man har observert ved behandling av pasienter med revmatoid artritt (RA) med Xeljanz.3,4

Langtidsstudier av Xeljanz ved RA har pågått i opp til 9,5 år. I tillegg er det omfattende real-world erfaringer ved RA, og med 263.000 pasientår med erfaring.6-8

Bivirkninger

I OCTAVE-programmet var seponeringsraten på grunn av bivirkninger av Xeljanz <4% ved induksjonsbehandling og <10% ved vedlikeholdsbehandling.2

Bivirkninger som infeksjoner (nasofaryngitt og andre øvre luftveisinfeksjoner), alvorlige infeksjoner (herpes zoster), endringer i lipidprofil og ikke-melanom hudkreft har blitt rapportert med Xeljanz.2,3,4

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Utvalgte bivirkninger er beskrevet under, og det henvises til preparatomtalen for mer informasjon. 

Venøs tromboembolisme

Det er observert alvorlige hendelser av venøs tromboembolisme, inkludert lungeemboli, hvorav noen med dødelig utfall, samt dyp venetrombose, hos pasienter som tar Xeljanz. Det ble observert en doseavhengig økt risiko for venøs tromboembolisme i en klinisk studie der tofacitinib ble sammenlignet med TNF‑hemmere.

Xeljanz bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente risikofaktorer for venøs tromboembolisme, uavhengig av indikasjon og dosering. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme inkluderer tidligere venøs tromboembolisme, pasienter som gjennomgår større kirurgiske inngrep, immobilisering, hjerteinfarkt (i løpet av de forutgående 3 månedene), hjertesvikt, bruk av hormonelle kombinasjonsantikonseptiva eller hormonell substitusjonsbehandling, arvelig koagulasjonsforstyrrelse, malignitet. Andre risikofaktorer for venøs tromboembolisme som bør tas med i betraktningen, er alder, overvekt (BMI ≥ 30), diabetes, hypertensjon og om pasienten røyker. Pasienter bør evalueres regelmessig under Xeljanz-behandlingen for å vurdere om det er endringer i risikoen for venøs tromboembolisme. Pasienter med tegn og symptomer på venøs tromboembolisme skal undersøkes umiddelbart, og Xeljanz skal seponeres hos pasienter med mistenkt venøs tromboembolisme, uavhengig av dose eller indikasjon.

Rapporter om venøs tromboembolisme:
Rapport fra UC-studier:
I en post-hoc analyse av studieprogrammet for Xeljanz hos pasienter med UC (1157 pasienter; 2404 pasientårs eksponering; ≤ 6,1 år Xeljanz-behandling), er insidensen av DVT og PE evaluert.5 I den totale kohorten hadde en pasient DVT (insidensrate) [pasienter med hendelser / 100 pasientår; 95% Cl]: 0,04 [0,00 0,23]); fire hadde PE (0,16 [0,04-0,41]). Alle hendelsene oppsto under den åpne forlengelsesstudien, utelukkende ved bruk av 10 mg BID og med risikofaktorer for venøs tromboembolisme.

Rapport fra pågående RA-studie:
I en stor, randomisert sikkerhetsovervakingsstudie etter godkjenning som inkluderte pasienter med RA over 50 år og hadde minst en kardiovaskular risikofaktor, ble venøs tromboembolisme observert med økt og doseavhengig forekomst hos pasienter behandlet med Xeljanz sammenlignet med TNF‑hemmere. De fleste av disse hendelsene var alvorlige, og noen hadde dødelig utfall. Insidensratene (95 % KI) for lungeemboli for Xeljanz 10 mg BID, Xeljanz 5 mg BID og TNF‑hemmere var henholdsvis 0,54 (0,32–0,87), 0,27 (0,12–0,52) og 0,09 (0,02–0,26) pasienter med hendelser per 100 pasientår. Sammenlignet med TNF‑hemmere var hasardratio (HR) for lungeemboli henholdsvis 5,96 (1,75–20,33) og 2,99 (0,81–11,06) for Xeljanz 10 mg BID og Xeljanz 5 mg BID. En undergruppeanalyse av pasienter med risikofaktorer for venøs tromboembolisme i studien nevnt over, viste ytterligere økt risiko for lungeemboli. Sammenlignet med TNF‑hemmere var HR for lungeemboli 9,14 (2,11–39,56) for Xeljanz 10 mg BID og 3,92 (0,83–18,48) for Xeljanz 5 mg BID.

Infeksjoner

Xeljanz har en immunsuppressiv effekt og dette ga seg utslag i økt antall infeksjoner i pasienter behandlet med Xeljanz i det kliniske studieprogrammet.2,3

De vanligste infeksjonene assosiert med bruk av Xeljanz var nasofaryngitt og andre øvre luftveisinfeksjoner.2,3

Xeljanz-behandling hos pasienter med UC er forbundet med en doseavhengig risiko for reaktivering av herpes zoster.2,3

I OCTAVE-studieprogrammet krevde de fleste tilfeller av herpes zoster (ca. 70 %) ikke permanent eller midlertidig seponering av Xeljanz eller dosereduksjon.2,3

Effekten av Xeljanz på reaktivering av virushepatitt er ukjent siden pasienter som testet positivt på hepatitt B eller C ble ekskludert fra kliniske studier. Før oppstart av behandling med Xeljanz, bør derfor screening for virushepatitt utføres i samsvar med kliniske retningslinjer.3

Malignitet

Det er en mulighet for at Xeljanz, slik som annen immunmodulerende og immunsuppressiv behandling, påvirker pasienters forsvar mot malignitet. Inntil nå er det ikke vist noen sammenheng mellom bruk av Xeljanz og utvikling og forløp av maligniteter.3

Ikke-melanom hudkreft (NMSC) er rapportert hos pasienter behandlet med Xeljanz ved ulcerøs kolitt. Risikoen for NMSC kan være høyere hos pasienter behandlet med Xeljanz 10 mg BID enn hos pasienter behandlet med 5 mg BID.3

I behandling av pasienter med RA med Xeljanz, har lymfomer blitt observert. RA-pasienter har i utgangspunktet økt risiko for lymfomer, og det er derfor usikkert om Xeljanz har noen direkte effekt på risiko for lymfomer.3

Reaktivering av virus / Vaksinering

Reaktivering av virus:
Reaktivering av virus og tilfeller av reaktivering av herpesvirus (f.eks. herpes zoster) ble observert i kliniske studier med Xeljanz.3 Hos pasienter som behandles med Xeljanz ser risikoen for herpes zoster ut til å være forhøyet hos:

  • japanske og koreanske pasienter
  • pasienter med en ALC lavere enn 1,0 x 109 celler/l
  • pasienter som har hatt RA lenge og som tidligere har brukt to eller flere biologiske DMARD-er
  • pasienter med ulcerøs kolitt som er behandlet med 10 mg filmdrasjerte tabletter to ganger daglig

Pavirkningen av Xeljanz på reaktivering av kronisk virushepatitt er ukjent. Screening for virushepatitt bør utføres i samsvar med kliniske retningslinjer før oppstart med Xeljanz.

Vaksinasjon:
Før oppstart med Xeljanz anbefales det at alle pasienter tar alle vaksiner som er anbefalt i gjeldende vaksinasjonsprogram.

Levende vaksiner:
Det er ikke anbefalt a gi levende vaksiner samtidig med Xeljanz. Pasientens grad av immunkompetanse bør tas med i betraktningen når det besluttes om levende vaksiner skal benyttes før oppstart med Xeljanz. Vaksinasjon med levende vaksiner bør skje minst 2 uker før, men helst 4 uker før, oppstart med Xeljanz, eller i samsvar med gjeldende vaksinasjonsprogram nar det gjelder immunmodulerende legemidler. Det finnes ikke tilgjengelige data vedrørende sekundær overføring av infeksjon fra levende vaksiner til pasienter som får Xeljanz.

Herpes zoster:
Profylaktisk zoster-vaksinering bør vurderes i henhold til gjeldende vaksinasjonsprogram. Dersom levende zoster-vaksine administreres, bør den kun administreres til pasienter som tidligere har hatt vannkopper, eller pasienter som er seropositive for varicella zoster-virus (VZV). Dersom det er usikkert om pasienten har hatt vannkopper anbefales det å teste for antistoffer mot VZV.

Kardiovaskulær risiko

Behandling med Xeljanz kan føre til økning i totalkolesterol, LDL-kolesterol og HDL-kolesterol. Måling av lipidparametre bør utføres 8 uker etter oppstart av behandling. Hyperlipidemi bør behandles i tråd med kliniske retningslinjer.3

Alvorlige kardiovaskulære hendelser ble rapportert i OCTAVE-programmet for Xeljanz ved ulcerøs kolitt, men ingen av disse ble tilskrevet medikamentet.2,3

Opp til 9,5 år med erfaring med Xeljanz-behandling ved RA har ikke vist noen endring i risiko for kardiovaskulære hendelser eller død.7,8

Andre laboratorie-parametre

Behandling med Xeljanz kan påvirke flere andre laboratorie-parametre, slike som lymfocytt-tall og hemoglobin. I noen tilfeller, kan justering av Xeljanz-dose eller midlertidig seponering være nødvendig.3

Lymfocytter:
Behandling med Xeljanz har blitt forbundet med økt forekomst av lymfopeni. Lymfocyttverdier lavere enn 750 celler/mm3 ble forbundet med en økt forekomst av alvorlige infeksjoner. Det anbefales ikke å initiere eller fortsette Xeljanz-behandling hos pasienter som har en bekreftet lymfocyttverdi på lavere enn 750 celler/mm3. Lymfocytter bør overvåkes ved baseline og hver 3. måned etterpå.3

Nøytrofile:
Behandling med Xeljanz har blitt forbundet med økt forekomst av nøytropeni (absolutt nøytrofil tall [ANC] < enn 2000 celler/mm3). Det er ikke anbefalt å initiere Xeljanz-behandling hos pasienter med ANC lavere enn 1000 celler/mm3. ANC bør overvåkes ved baseline og etter 4 til 8 uker med behandling, og deretter hver 3. måned.3

Hemoglobin:
Behandling med tofacitinib har blitt forbundet med reduksjon i hemoglobinnivå. Det er ikke anbefalt å initiere Xeljanz-behandling hos pasienter med en hemoglobinverdi på mindre enn 9 g/dl. Hemoglobin bør overvåkes ved baseline og etter 4 til 8 uker med behandling, og deretter hver 3. måned.3

 

UC=ulcerøs kolitt; RA=revmatoid artritt; BID=to ganger daglig

Referanser:

1. Hanauer S, Panaccione R, Danese S et al. Tofacitinib Induction Therapy Reduces Symptoms Within 3 Days for Patients With Ulcerative Colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Jan;17(1):139-147, 2. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017;376:1723-36, 3. Xeljanz SPC, 31.01.2020, 4. Sandborn WJ et al. Safety of Tofacitinib for Treatment of Ulcerative Colitis, Based on 4.4 Years of Data From Global Clinical Trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul;17(8):1541-1550, 5. Sandborn WJ et al. Venous thromboembolic events in the tofacitinib ulcerative colitis clinical development programme. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Nov;50(10):1068-1076, 6. PSUR (Periodic Safety Update Report), Jan 2020, 7. Wollenhaupt et al. Arthritis Research & Therapy 2019;21:89, 8. Cochen S, Curtis JR, DeMasi R et al. Worldwide, 3-Year, Post-Marketing Surveillance Experience with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther 2018;5(1):283-291

PP-XEL-NOR-0213