Sikkerhetsprofil og bivirkninger

Godt dokumentert og konsistent sikkerhetsprofil

Med Xeljanz får pasienter med ulcerøs kolitt et legemiddel med en godt dokumentert sikkerhetsprofil^1-5

Sikkerhetsprofilen til Xeljanz ved ulcerøs kolitt er basert på et klinisk studieprogram (OCTAVE) med mer enn 900 pasienter. I tillegg er sikkerheten til Xeljanz ved UC vurdert i en langvarig åpen forlengelsesstudie (OCTAVE Open).^2,3

Sikkerhetsprofilen for Xeljanz ved UC er konsistent med den man har observert ved behandling av pasienter med revmatoid artritt (RA) med Xeljanz.^3,4

Langtidsstudier av Xeljanz ved RA har pågått i opp til 9,5 år. I tillegg er det omfattende real-world erfaringer ved RA, og med 263.000 pasientår med erfaring.^6-8

Bivirkninger

I OCTAVE-programmet var seponeringsraten på grunn av bivirkninger av Xeljanz <4% ved induksjonsbehandling og <10% ved vedlikeholdsbehandling.²

Bivirkninger som infeksjoner (nasofaryngitt og andre øvre luftveisinfeksjoner), alvorlige infeksjoner (herpes zoster), endringer i lipidprofil og ikke-melanom hudkreft har blitt rapportert med Xeljanz.^2,3,4

De vanligste alvorlige bivirkninger som er rapportert er gastrointestinale sykdommer, infeksjoner og forverring av UC.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Utvalgte bivirkninger er beskrevet under, og det henvises til preparatomtalen for mer informasjon. 

Venøs tromboembolisme

Det er observert alvorlige hendelser av venøs tromboembolisme, inkludert lungeemboli, hvorav noen med dødelig utfall, samt dyp venetrombose, hos pasienter som tar Xeljanz. I en randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning hos pasienter med RA i alderen ≥ 50 år med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, ble det observert en doseavhengig økt risiko for VTE hos pasienter behandlet med Xeljanz sammenlignet med TNF‑hemmere. De fleste av disse hendelsene var alvorlige, og noen tilfeller av lungeemboli hadde dødelig utfall. 

Xeljanz 10 mg to ganger daglig for vedlikeholdsbehandling anbefales ikke hos pasienter med UC som har kjente risikofaktorer for venøs tromboembolisme, med mindre det ikke er noen egnet alternativ behandling tilgjengelig. 

Xeljanz bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente risikofaktorer for venøs tromboembolisme, uavhengig av indikasjon og dosering. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme inkluderer tidligere venøs tromboembolisme, pasienter som gjennomgår større kirurgiske inngrep, immobilisering, hjerteinfarkt (i løpet av de forutgående 3 månedene), hjertesvikt, bruk av hormonelle kombinasjonsantikonseptiva eller hormonell substitusjonsbehandling, arvelig koagulasjonsforstyrrelse, malignitet. Andre risikofaktorer for venøs tromboembolisme som bør tas med i betraktningen, er alder, overvekt (BMI ≥ 30), diabetes, hypertensjon og om pasienten røyker. Pasienter bør evalueres regelmessig under Xeljanz-behandlingen for å vurdere om det er endringer i risikoen for venøs tromboembolisme. Pasienter med tegn og symptomer på venøs tromboembolisme skal undersøkes umiddelbart, og Xeljanz skal seponeres hos pasienter med mistenkt venøs tromboembolisme, uavhengig av dose eller indikasjon.

Rapporter om venøs tromboembolisme:
Rapport fra UC-studier:
I den pågående forlengelsesstudien for ulcerøs kolitt er det observert tilfeller av lungeemboli og dyp venetrombose hos pasienter som får tofacitinib 10 mg to ganger daglig og har underliggende risikofaktor(er) for venøs tromboembolisme.

Rapport fra pågående RA-studie:
I en randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning hos pasienter med RA i alderen ≥ 50 år med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, ble det observert en doseavhengig økt risiko for venøs tromboembolisme der Xeljanz ble sammenlignet med TNF‑hemmere.
 
De fleste av disse hendelsene var alvorlige, og noen hadde dødelig utfall. I en interim-sikkerhetsanalyse var insidensratene (95 % KI) for lungeemboli (LE) for Xeljanz 10 mg to ganger daglig, Xeljanz 5 mg to ganger daglig og TNF‑hemmere henholdsvis 0,54 (0,32–0,87), 0,27 (0,12–0,52) og 0,09 (0,02–0,26) pasienter med hendelser per 100 pasientår. Sammenlignet med TNF‑hemmere var hasardratio (HR) for LE henholdsvis 5,96 (1,75– 20,33) og 2,99 (0,81–11,06) for Xeljanz 10 mg to ganger daglig og Xeljanz 5 mg to ganger daglig. 

En undergruppeanalyse av pasienter med risikofaktorer for VTE i interimanalyse av studien nevnt over, viste ytterligere økt risiko for LE. Sammenlignet med TNF‑hemmere var HR for LE 9,14 (2,11–39,56) for Xeljanz 10 mg to ganger daglig og 3,92 (0,83–18,48) for Xeljanz 5 mg to ganger daglig.

I en eksplorativ post hoc‑analyse i denne studien ble det observert hyppigere forekomst av påfølgende VTE hos pasienter med kjente risikofaktorer for VTE, behandlet med Xeljanz, og som etter 12 måneders behandling hadde et D‑dimernivå på ≥2 × ULN versus pasienter med et D‑dimernivå på <2 × ULN. 

Det bør vurderes å teste D‑dimernivåer etter cirka 12 måneders behandling hos RA‑pasienter med kjente risikofaktorer for venøs tromboembolisme. Hvis resultatet fra D‑dimertestingen er ≥2 × ULN, skal det fastslås at kliniske fordeler oppveier risikoene før det tas en beslutning om å fortsette behandlingen med Xeljanz.

Infeksjoner

Xeljanz har en immunsuppressiv effekt og dette ga seg utslag i økt antall infeksjoner i pasienter behandlet med Xeljanz i det kliniske studieprogrammet.^2,3

De vanligste infeksjonene assosiert med bruk av Xeljanz var nasofaryngitt og andre øvre luftveisinfeksjoner.^2,3

Det har vært rapportert om alvorlige og noen ganger dødelige infeksjoner pga. bakterielle, mykobakterielle, invasive fungale, virale eller andre opportunistiske patogener hos pasienter som får Xeljanz. Risko for opportunistiske infeksjoner er høyere i asiatiske geografiske regioner. Pasienter med RA som tar kortikosteroider kan være predisponert for infeksjon.

Xeljanz-behandling hos pasienter med UC er forbundet med en doseavhengig risiko for reaktivering av herpes zoster.^2,3

I OCTAVE-studieprogrammet krevde de fleste tilfeller av herpes zoster (ca. 70 %) ikke permanent eller midlertidig seponering av Xeljanz eller dosereduksjon.^2,3

Effekten av Xeljanz på reaktivering av virushepatitt er ukjent siden pasienter som testet positivt på hepatitt B eller C ble ekskludert fra kliniske studier. Før oppstart av behandling med Xeljanz, bør derfor screening for virushepatitt utføres i samsvar med kliniske retningslinjer.³

Rapporter om alvorlige infeksjoner: 
Rapporter fra UC-studier: 
I kliniske studier av UC var insidensrater og typer av alvorlige infeksjoner generelt i samsvar med det som ble rapportert i kliniske studier av RA med grupper som fikk Xeljanz som monoterapi. 

Rapporter fra RA-studier: 
I kontrollerte kliniske studier på 6 og 24 måneder var forekomsten av alvorlige infeksjoner i 5 mg BID Xeljanz monoterapi-gruppen 1,7 pasienter med hendelser per 100 pasientår, sammenlignet med henholdsvis 0 og 1,9 pasienter med hendelser per 100 pasientår i placebo- og MTX-gruppen.
 
I 6-, 12- eller 24-måneders studier var forekomsten av alvorlige infeksjoner i 5 mg eller 10 mg Xeljanz BID pluss DMARD, på hhv. 3,6 og 3,4 pasienter med hendelser per 100 pasientår. Gruppen som fikk placebo pluss DMARD hadde 1,7 pasienter med hendelser per 100 pasientår.  

Alvorlige infeksjoner – langtidssikkerhet: 
I langtidssikkerhetspopulasjonen ved alle eksponeringsnivåer var total forekomst av alvorlige infeksjoner på 2,4 og 3,0 pasienter med hendelser per 100 pasientår for Xeljanz‑gruppene som fikk hhv. 5 mg og 10 mg BID. De vanligste alvorlige infeksjonene omfattet pneumoni, herpes zoster, urinveisinfeksjon, cellulitt, gastroenteritt og divertikulitt. Det har vært rapportert tilfeller med opportunistiske infeksjoner. 
I en interimanalyse, for ikke-dødelige alvorlige infeksjoner var insidensratene (95 % KI) per 100 pasientår henholdsvis 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01), og 2,79 (2,28-3,39), for Xeljanz 10 mg to ganger daglig, Xeljanz 5 mg to ganger daglig og TNF-hemmere. Det ble observert ytterligere økt risiko for alvorlige infeksjoner (med eller uten dødelig utfall) hos pasienter over 65 år sammenlignet med yngre pasienter i studien A3921133.

Malignitet

Xeljanz kan påvirke pasientens forsvar mot maligniteter.
 
I en randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning med RA-pasienter i alderen 50 år eller eldre med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, var det observert en økt insidens av maligniteter unntatt NMSC, spesielt lungekreft og lymfom, med Xeljanz sammenlignet med TNF-hemmere.

- Insidensratene (95 % KI) for lungekreft for Xeljanz 5 mg to ganger daglig, Xeljanz 10 mg to ganger daglig og TNF-hemmere henholdsvis 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) og 0,13 (0,05-0,26) pasienter med hendelser per 100 pasientår. 
- Insidensratene (95 % KI) for lymfom ved XELJANZ 5 mg to ganger daglig, Xeljanz 10 mg to ganger daglig og TNF-hemmere var henholdsvis 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) og 0,02 (0,00- 0,10) pasienter med hendelser per 100 pasientår. 
- Studien krevde at minst 1500 pasienter skulle følges i 3 år. Se prepratomtalen for ytterligere informasjon. 
Det er også observert lungekreft og lymfom hos pasienter behandlet med Xeljanz i andre kliniske studier og etter markedsføring. Det er observert andre maligniteter hos pasienter behandlet med Xeljanz i kliniske studier og etter markedsføring. Dette inkluderte, men er ikke begrenset til brystkreft, melanom, prostatakreft og pankreaskreft. 

Hos pasienter over 65 år, røykere eller tidligere røykere, og pasienter med andre risikofaktorer for malignitet (f.eks. eksisterende malignitet eller tidligere malignitet bortsett fra vellykket behandlet ikke-melanom hudkreft), bør Xeljanz kun brukes hvis ingen egnede behandlingsalternativer er tilgjengelig.

Ikke-melanom hudkreft er rapportert hos pasienter som er behandlet med XELJANZ. Risikoen for ikke‑melanom hudkreft kan være høyere hos pasienter som behandles med XELJANZ 10 mg to ganger daglig enn hos pasienter som behandles med 5 mg to ganger daglig. Regelmessige hudundersøkelser anbefales for pasienter som har en økt risiko for hudkreft. 

Reaktivering av virus / Vaksinering

Reaktivering av virus:
Reaktivering av virus og tilfeller av reaktivering av herpesvirus (f.eks. herpes zoster) ble observert i kliniske studier med Xeljanz.³ Hos pasienter som behandles med Xeljanz ser risikoen for herpes zoster ut til å være forhøyet hos:

• japanske og koreanske pasienter
• pasienter med en ALC lavere enn 1,0 x 10⁹ celler/l
• pasienter som har hatt RA lenge og som tidligere har brukt to eller flere biologiske DMARD-er
• pasienter med ulcerøs kolitt som er behandlet med 10 mg filmdrasjerte tabletter to ganger daglig

Pavirkningen av Xeljanz på reaktivering av kronisk virushepatitt er ukjent. Screening for virushepatitt bør utføres i samsvar med kliniske retningslinjer før oppstart med Xeljanz.

Vaksinasjon:
Før oppstart med Xeljanz anbefales det at alle pasienter tar alle vaksiner som er anbefalt i gjeldende vaksinasjonsprogram.

Levende vaksiner:
Det er ikke anbefalt a gi levende vaksiner samtidig med Xeljanz. Pasientens grad av immunkompetanse bør tas med i betraktningen når det besluttes om levende vaksiner skal benyttes før oppstart med Xeljanz. Vaksinasjon med levende vaksiner bør skje minst 2 uker før, men helst 4 uker før, oppstart med Xeljanz, eller i samsvar med gjeldende vaksinasjonsprogram nar det gjelder immunmodulerende legemidler. Det finnes ikke tilgjengelige data vedrørende sekundær overføring av infeksjon fra levende vaksiner til pasienter som får Xeljanz.

Herpes zoster:
Profylaktisk zoster-vaksinering bør vurderes i henhold til gjeldende vaksinasjonsprogram. Dersom levende zoster-vaksine administreres, bør den kun administreres til pasienter som tidligere har hatt vannkopper, eller pasienter som er seropositive for varicella zoster-virus (VZV). Dersom det er usikkert om pasienten har hatt vannkopper anbefales det å teste for antistoffer mot VZV.

Kardiovaskulær risiko

Alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) er observert hos pasienter som tar XELJANZ. 

Pasienter over 65 år, røykere eller tidligere røykere og pasienter med andre kardiovaskulære risikofaktorer bør kun bruke XELJANZ hvis ingen egnede behandlingsalternativer er tilgjengelig. 

I en randomisert sikkerhetsstudie etter godkjenning med RA-pasienter i alderen 50 år eller eldre med minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, var det observert en økt insidens av hjerteinfarkt med XELJANZ sammenlignet med TNF-hemmere. 

- Insidensratene (95% KI) for ikke-dødelig hjerteinfarkt for XELJANZ 5 mg to ganger daglig, XELJANZ 10 mg to ganger daglig og TNF-hemmere henholdsvis 0,37 (0,22-0,57), 0,33 (0,19-0,53) og 0,16 (0,07-0,31) for pasienter med hendelser per 100 pasientår. 
- Det ble rapportert få dødelige hjerteinfarkt, med like frekvenser hos pasienter behandlet med XELJANZ sammenlignet med TNF-hemmere. 
- Studien krevde at minst 1500 pasienter skulle følges i 3 år. Se preparatomtalen for ytterligere informasjon.

Alvorlige kardiovaskulære hendelser ble rapportert i OCTAVE-programmet for Xeljanz ved ulcerøs kolitt, men ingen av disse ble tilskrevet medikamentet.^2,3

Andre laboratorie-parametre

Behandling med Xeljanz kan påvirke flere andre laboratorie-parametre, slike som lymfocytt-tall og hemoglobin. I noen tilfeller, kan justering av Xeljanz-dose eller midlertidig seponering være nødvendig.³

Lymfocytter:
Behandling med Xeljanz har blitt forbundet med økt forekomst av lymfopeni. Lymfocyttverdier lavere enn 750 celler/mm³ ble forbundet med en økt forekomst av alvorlige infeksjoner. Det anbefales ikke å initiere eller fortsette Xeljanz-behandling hos pasienter som har en bekreftet lymfocyttverdi på lavere enn 750 celler/mm³. Lymfocytter bør overvåkes ved baseline og hver 3. måned etterpå.³

Nøytrofile:
Behandling med Xeljanz har blitt forbundet med økt forekomst av nøytropeni (absolutt nøytrofil tall [ANC] < enn 2000 celler/mm³). Det er ikke anbefalt å initiere Xeljanz-behandling hos pasienter med ANC lavere enn 1000 celler/mm³. ANC bør overvåkes ved baseline og etter 4 til 8 uker med behandling, og deretter hver 3. måned.³

Hemoglobin:
Behandling med tofacitinib har blitt forbundet med reduksjon i hemoglobinnivå. Det er ikke anbefalt å initiere Xeljanz-behandling hos pasienter med en hemoglobinverdi på mindre enn 9 g/dl. Hemoglobin bør overvåkes ved baseline og etter 4 til 8 uker med behandling, og deretter hver 3. måned.³

UC=ulcerøs kolitt; RA=revmatoid artritt; BID=to ganger daglig