Antibiotikaresistens, et økende gjenstridig problem i Norge

Hva skjer når vi gir antibiotika?

Naturlig antibiotikaresistens har alltid forekommet. Det er hensiktsmessig for sopp og andre mikroorganismer å ha gener som koder for resistens for å beskytte seg mot bakterier. Antibitikaresistens er først blitt et synlig problem fordi antibiotika har selektert frem resistente bakterier. Resistensutviklingen er proporsjonal med forbruket i hver enkelt pasient og i hvert enkelt sykehus og land.

Utgangspunktet for å forstå AMR er at alle mennesker har en naturlig bakterieflora på ca. to kilo bakterier. Vi har stafylokokker på huden, streptokokker i halsen, E. coli i tarmen etc. Noen ganger forårsaker våre egne bakterier infeksjoner, men vanligvis lever vi i harmonisk symbiose med disse. De er en del av vårt infeksjonsforsvar. De beskytter oss mot fremmede bakterier og er viktige for modningen av våre immunsystemer. Bakteriene bidrar til å fordøye maten og produserer blant annet hormoner og nødvendige fettsyrer. Vi oppfatter nå vår bakterieflora som et eget organ, vårt mikrobiom.

Når vi gir antibiotika dør de sykdomsfremkallende bakteriene, men samtidig ødelegges vår normale bakterieflora. De naturlige resistente bakteriene som vanligvis er i mindretall i normalfloraen får da en økologisk nisje på bekostning av de døde bakteriene og kan formere seg fritt og bli dominerende l løpet av dager/uker (Fig. 1). Dette er mulig fordi de fleste bakterier formerer seg raskt, f.eks. har E. coli en generasjonstid på 17 minutter. 

^{Figur 1. Seleksjon av resistente bakterier ved bruk av antibiotika (CDC).}

Bakteriene kan utvikle og spre resistens på flere måter. Plasmider er ekstra-kromosomale DNA som kan repliser seg uavhengig av kromosomene og koder ofte for resistens. Bruk av bredspektrede antibiotika fører ofte til fremvekst av plasmidbærende bakterier hvor plasmidet kan spre resistensgener mot flere antibiotika samtidig (multiresistens) ⁽²⁾. Resistensgenene kan overføres fra en bakterie til en annen, men også til andre bakteriearter og mellom Gram-negative og Gram-positive bakterier. 

Resistensgenene koder for flere mekanismer for at bakteriene kan beskytte seg. Bakteriene kan produsere enzymer som spalter antibiotika, de kan hindre binding av antibiotika til celleveggen, eller de kan pumpe ut antibiotika fra cellen (Fig. 2). Resistente bakterier kan spres fra en pasient til en annen, noen ganger via helsepersonell.  Spredningen kan til en viss grad, men ikke alltid reduseres ved smitteverntiltak, derfor er en rasjonell bruk av antibiotika et kjernepunkt for å forhindre sykehusinfeksjoner. 

^{Figur 2. Antibiotikabruk i Norske sykehjem 2019. NORM-VET. Tromsø}

Kliniske faktorer som påvirker utviklingen av resistens

Rasjonell antibiotikabehandling innebærer å gi et riktig antibiotikum på riktig indikasjon, i korrekte doser og lenge nok til å drepe de patogene bakteriene, men kort nok til å påvirke den normale bakteriefloraen minst mulig. 

Valg av antibiotika 

Resistensutviklingen påvirkes av antibiotikas distribusjon og nedbrytning i kroppen. Ceftriaxon som er et bredspektret middel skilles ut i gallen og påvirker tarmfloraen mere enn f.eks. cefotaxim som hovedsakelig utskilles via urinen ⁽³⁾. Noen makrolider har lang halveringstid slik at bakteriene påvirkes av lave konsentrasjoner antibiotika i lang tid, og bakteriene utvikler derfor lettere resistens ⁽⁴⁾. Ciprofloksacin utskilles blant annet i svette og kan derfor selektere for resistens i stafylokokker på huden ⁽⁵⁾. 

Bredspektrede antibiotika selekterer ofte for multiresistens, dvs. at bakterien blir resistent mot flere typer antibiotika. Et typisk eksempel er at pneumokokker som er penicillinresistente ofte også er resistente mot reservemiddelet cefotaxim ⁽⁶⁾. Det er vist i flere studier at vi bruker for mye bredspektrede antibiotika enn nødvendig, noe som blant annet kan skyldes overdiagnostikk av ekte penicillinallergi ⁽¹⁾. Smalspektrede «gammeldagse» antibiotika som penicillin påvirker normal floraen mindre enn bredspektrede antibiotika og er mindre resistensdrivende. De bør derfor brukes hvis det er mulig ⁽⁷⁾.

Dosering av antibiotika

Ved bruk av betalaktam antibiotika (penicilliner, cefalosporiner) er effekten avhengig av tiden over minste hemmende konsentrasjon (MIC) og ikke av topp-konsentrasjonen. Det innebærer at man ved vanlige infeksjoner kan gi moderate doser fire ganger daglig. Effekten av gentamicin og kinoloner derimot er avhengig av toppkonsentrasjonen og bør doseres færre ganger avhengig av halveringstiden ⁽⁸⁾.  

Lengde av antibiotikabehandling

Tidligere lærte vi at man skulle fullføre en antibiotikakur for å hindre resistensutvikling, men det er sannsynlig at dess lenger man behandler, dess mere resistens ⁽⁹⁾. Uansett så er det nå kommet en rekke randomiserte, kontrollerte studier som viser at hvis pasienten responderer raskt klinisk, er  kort  behandling ikke dårligere enn lang behandling ^{(9, 10)}. Det er viktig at vi implementere disse forskningsresultatene både i og utenfor sykehus ⁽¹¹⁾.

Følger av antibiotikaresistens

Grovt sett dobles dødeligheten ved resistente bakterier. Noe av forklaringen kan være at bakteriene er resistente mot initialbehandling og det tar lengere tid før man får effekt av antibiotika.  Reservepreparatene er dessuten ofte mindre effektive enn primær preparatene og har flere bivirkninger. 

Hvis den nåværende trenden fortsetter vil vi igjen kunne dø av vanlige infeksjoner, og kreftbehandling, protesekirurgi, nyfødtmedisin etc. blir umulige fordi antibiotika er en nødvendig og integrert del av behandlingen. Det er ingen nye antibiotika i vente fra de farmasøytiske firmaene de neste årene, så vi er godt på vei inn i den postantibiotiske æraen. På verdensplan dør det nå ca. 750 000 mennesker hvert år av resistente bakterier. Hvis den nåværende trenden fortsetter og vi ikke får nye antibiotika, vi det ifølge den Engelske regjeringen dø flere av AMR enn av kreft i 2050. Ifølge Verdensbanken vil AMR føre til et globalt økonomisk tilbakeslag i størrelsesorden 3,1-5,6 % av verdens «brutto nasjonalprodukt» ⁽¹²⁾.

Antibiotikabruk og resistens i Norge 

Den totale antibiotikabruken i Norge økte med 14% fra år 2000 til 2013. Samtidig økte bruken av bredspektrede antibiotika uten at det har vært nødvendig ut fra resistenssituasjonen ⁽¹³⁾. Effektiviseringspress, økte pasientkrav om å «gjøre noe», presseoppslag om kjøttetende streptokokker, «dødsflåtter» etc. kan bidra til at legene overbehandler «for sikkerhets skyld». Overbelegg, korridorpasienter, og stresset helsepersonell gjør at smittevernet kan svikte. 

Vi har nasjonale retningslinjer for antibiotikabehandling, men noen leger retter seg ikke etter disse ⁽¹⁴⁾. Antibiotika er en av våre viktigste legemidler, og vi bør være like nøye med indikasjonsstillingen med antibiotika som ved cellegiftbehandling. Vi bør aldri gi antibiotika «for sikkerhets skyld», og hvis man fraviker retningslinjene bør man dokumentere i journalen hvorfor. (Tabell 1). Det er nå klare tegn på økende resistensforekomst, men situasjonen er foreløpig håndterbar. Pneumokokkene er følsomme for penicillin som derfor bør foretrekkes ved luftveisinfeksjoner ⁽⁸⁾, og kombinasjonen av penicillin eller ampicillin med gentamycin er fortsatt førstevalg ved sepsis ⁽¹⁵⁾. Vi har lite MRSA, og kloksacillin/dikloksacillin er førstehåndsmiddel ved stafylokokkinfeksjoner.  

I 2015 lanserte Regjeringen en handlingsplan mot AMR med mål om å redusere den totale bruken av antibiotika og bruken av fem bredspektrede antibiotika med 30 %. Forbruket er nå på vei ned, men det er fortsatt store forskjeller mellom hvordan fastlegene behandler like infeksjoner, og det er en uforklarlig forskjell i bruken av bredspektrede antibiotika mellom sykehus med samme resistensmønster. I noen sykehjem brukes det 10-15 ganger så mye antibiotika som i de sykehjemmene som bruker minst (Fig. 2).

Hvor mye vi bidrar selv til AMR og hvor mye vi importerer vet vi ikke sikkert, men reiser til land med høy forekomst av AMR har medført en betydelig import av resistens, blant annet meropenemresistente bakterier hvor vi i realiteten ikke har effektiv behandling (Fig. 3). 
Anslagsvis halvdelen av verdens antibiotika bruk er i dyr, hovedsakelig som vekstfremmere i kjøttindustrien. Resistente bakterier kan spres fra dyr til mennesker, men i Norge er bruken av antibiotika i dyrehold blant det laveste i Europa ⁽¹⁶⁾. 

^{Figur 3. Økningen i meropenemresistente bakterier i Norge 2007-2018. NORM-VET} 

Hva kan vi gjøre for å redusere AMR? 

Ved å implementere antibiotika styringsprogrammer kan vi redusere antibiotika bruken og forsinke/ reversere AMR (17). Disse programmene er definert som sammenhengende systematiske tiltak for å forbedre bruken av antibiotika. Vi kan derved kjøpe oss tid og bevare de nåværende antibiotika som virksomme midler i påvente av at det eventuelt kommer nye antibiotika. Hvis vi får nye antibiotika, må disse reserveres til alvorlige infeksjoner. 

Hovedproblemer er at bakterienes iboende egenskaper gjør at AMR ikke kan løses med teknologiske fremskritt. Vi må forsøke å minimere problemet ved globale politiske tiltak som fattigdomsbekjempelse, bedre hygiene/smittevern og vaksiner.  

Antibiotikaresistens må løses både lokal og globalt. Det er for komplekst til å overlates til legene alene. Det er å håpe at politikere og helsemyndighetene tar problemet på alvor og setter av flere ressurser til forskning og styringsprogrammene (18). Verdensbanken har anslått at den økonomiske gevinsten ved å investere i tiltak nå er 30-80 % (19). Det blir dyrere dess lengere vi venter. Antibiotikaresistens er dypest sett et politisk problem, og det offentlig må betale regningen uansett. 
 

• Ikke gi antibiotika for sikkerhets skyld
• Ta alltid bakteriologiske prøver før start av antibiotikabehandling
• Gi målrettet behandling
• Juster behandlingen etter svar på bakteriologiske undersøkelser
• Gå over til peroral behandling så snart pasienten er stabil og kan spise
• Ikke forleng behandlingen «for sikkerhets skyld» når pasienten har respondert klinisk. 
• Foretrekk penicilliner fremfor cefalosporiner når det er mulig
• Unngå makrolider med lang halveringstid (azitromycin/klaritromycin) og clindamycin pga. rask resistensutvikling og bivirkninger
• Asyptomatisk bakteriuri skal kun behandles hos gravide
• Følg de norske retningslinjene for antibiotikabehandling