Nye nasjonale retningslinjer 

Av forfatter Maria Nyre Vigmostad, overlege og onkolog ved Stavanger universitetssykehus

Det er nå publisert nye nasjonale retningslinjer for behandling av nyrecellekreft.¹ Det har skjedd betydelige endringer i medikamentell behandling fra forrige oppdatering i 2015. På linje med de andre norske urologiske handlingsprogrammene, så ligger retningslinjene for nyrecellekreft faglig tett opp mot de europeiske retningslinjene til European Association of Urology (EAU).² De norske retningslinjene er mer kortfattet med mål om å øke lesbarhet. Inni dokumentet er det linker til relevante ressurser (EAU, kreftregisteret, bivirkningshåndtering mm). 

Under ligger et sammendrag av anbefalt medikamentell behandling av nyrecellekreft slik det nå blir presentert i de norske retningslinjene.

Neoadjuvant og adjuvant medikamentell behandling

Omtrent 20 % av de som er kurativt behandlet, vil få tilbakefall de første fem årene. Tidligere studier med tyrosinkinasehemmer (TKI) har ikke vist bedret overlevelse og varierende resultater vedrørende sykdomsfri overlevelse.^3-6 Adjuvant behandling med TKI anbefales derfor ikke. 

Data fra Keynote 564 ble presentert i fellessesjonen på ASCO i juni 2021 og publisert senere samme år.⁷ Studien er en randomisert fase III studie for pasienter med nyrekreft i god allmenntilstand som ikke hadde fått systembehandling tidligere. Pasientene hadde middels eller høy risiko for residiv, og også pasienter med oligometastatisk sykdom uten tegn til aktiv sykdom etter metastasefjerning ble inkludert. Det ble randomisert mellom pembrolizumab eller placebo hver 3. uke i ett år. Sykdomsfri overlevelse var økt for pasienter som fikk pembrolizumab, HR 0.63 (95% KI 0.50-0.80). Median sykdomsfri overlevelse er ikke nådd og tall for totaloverlevelse er enda umodne. Bivirkningsfrekvens for tilleggsbehandling med pembrolizumab var som forventet. 

Ytterlige studier med adjuvant immunterapibasert behandling ble presentert på ESMO i 2022^8,9. Disse studiene var negative med tanke på sykdomsfri overlevelse. Årsaken til at studiene ikke har verifisert funnene fra Keynote 564 er omdiskutert; studiedesign var noe ulik og også medikamentene. Betydningen av PD-L1, selve medikamentet og rollen til ipilimumab diskuteres også. Prediktive biomarkører kunne gitt mulighet for bedret pasientseleksjon. På bakgrunn av den kunnskapen som foreligger, anbefaler de norske retningslinjene ikke adjuvant behandling som rutine. 

Neoadjuvant og adjuvant behandling er omtalt i avsnitt 8.5 i nasjonalt handlingsprogram.

Medikamentell behandling av metastatisk sykdom

Pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom blir delt inn i risikogrupper basert på IMDC-modellen (International Metastatic RCC Database Consortium) og behandlingen baserer seg på denne inndelingen. 

_{Figur 1. IMDC risikofaktorer og –grupper.} 

Behandling av metastatisk nyrecellekarsinom er omtalt i kapittel 9 i nasjonalt handlingsprogram. 

Aktiv overvåking

Dette er aktuelt for noen asymptomatiske pasienter i god prognosegruppe og med begrenset sykdomsbyrde. Se avsnitt 9.3 i nasjonalt handlingsprogram.

Første linjes behandling

Kombinasjonsbehandlinger med dobbel immunterapi eller immunterapi/ TKI er aldri direkte sammenlignet i studier. Studier som kombinerer TKI og immunterapi har vist høyest responsrate, og bør vurderes hos pasienter med aggressiv og symptomgivende sykdom. Man ser at det kan være vedvarende respons etter seponering av behandling ved dobbel immunterapi, og det er uavklart om dette også gjelder for kombinasjon med TKI og immunterapi. Gjeldene Lis anbud vil være førende for behandlingsvalg med mindre det er særlige medisinske grunner. 

Dersom det er kontraindikasjoner mot immunterapi, kan monoterapi med TKI fortsatt være et alternativ (sunitinib, pazopanib, kabozantinib).^10-12 Behandling med kabozantinib er kun indisert for intermediær/ dårlig prognosegruppe, men er ikke godkjent i Beslutningsforum for nye metoder og inkluderes derfor ikke i de norske anbefalingene.¹ 

Trippelbehandling anbefales per i dag ikke i handingsprogrammet. Du kan lese mer om dette i nasjonalt handlingsprogram, kapittel 9.4. 

Du kan lese om de ulike medikamentene og kombinasjonene i nasjonalt handlingsprogram avsnitt 9.4. Mer utfyllende om behandlingsvalg finner du i avsnitt 9.5.

_{Figur 2. Behandlingsanbefalinger første linje}
 

Studiene som gir grunnlag for anbefalingene: 

Dobbel immunterapi

Checkmate 214 er en randomisert fase III studie hvor 1096 tidligere ubehandlede pasienter med metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom ble randomisert til kombinasjonsbehandling med ipilimumab/ nivolumab eller sunitinib monoterapi.^{14, 15} Totaloverlevelsen var økt i den eksperimentelle armen og var 55.7 mot 38.4 måneder; HR 0.72 (95% KI 0.62-0.85). Nytten av dobbel immunterapi så man for pasienter i intermediær/ dårlig risikogruppe der median overlevelse hadde økt fra 26.6 måneder med sunitinib til 47 måneder i den eksperimentelle armen, HR 0.68 (95% KI 0.58-0.81). Pasienter i god risikogruppe hadde samme effekt av sunitinib som dobbel immunterapi.

Andelen grad 3–4 bivirkninger var lavere for ipilimumab/ nivolumab sammenlignet med sunitinib, men det ble registrert flere dødsfall i kombinasjonsarmen (8 (1.5 %) mot 4).

Kombinert immunterapi og tyrosinkinasehemmer

Til sammen tre randomiserte fase III studier med ulike kombinasjoner av immunterapi og TKI, har også vist overlevelsesgevinst ved behandling i første linje av metastatisk nyrecellekarsinom.

Keynote 426 (Pembrolizumab og aksitinib)
I denne studien ble 886 tidligere ubehandlede pasienter randomisert mellom eksperimentell behandling med pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib eller sunitinib.¹⁶ Etter median oppfølgingstid på 43 måneder var totaloverlevelsen for pembrolizumab/ aksitinib 46 måneder mot 40 måneder for sunitinib, HR 0.73 (95% KI 0.60-0.88).

68 % av pasientene i kombinasjonsarmen og 63 % i sunitinibarmen hadde grad 3–4 bivirkninger.

CheckMate 9ER (Nivolumab og kabozantinib)
Denne studien inkluderte 651 pasienter som ble randomisert til behandling med nivolumab i kombinasjon med kabozantinib eller sunitinib.¹⁹ Etter median oppfølgingstid på 33 måneder, var median totaloverlevelse på 38 måneder for kabozantinib/ sunitinib mot 34 måneder for sunitinib, HR 0.70 (95% KI 0.55-0.90). Primært ende¬punkt var PFS i ITT-populasjonen (Choueiri et al., 2021a).

Grad 3–4 bivirkninger ble sett hos 61% ved kombinasjonsbehandling sammenlignet med 51% for sunitinib.

Clear/ Keynote 581 (Pembrolizumab og lenvatinib)
Studien inkluderte 1069 pasienter som ble randomisert mellom en av to eksperimentelle behandlinger (pembrolizumab/ lenvatinib og lenvatinib/ everolimus) mot sunitinib alene.¹⁸ Kun kombinasjonsbehandling med pembrolizumab/ lenvatinib viste overlevelsesgevinst. Medianoverlevelse er foreløpig ikke nådd, men HR var 0.66 (95% KI 0.49-0.88).

Grad ≥3 bivirkninger var høyere for kombinasjonsbehandling sammenlignet med sunitinib (82.4 mot 71.8 %).

Senere behandlingslinjer

Det er vanskelig å gi klare anbefalinger for valg av behandling i senere behandlingslinjer fordi kunnskapen baserer seg på ikke-randomiserte studier med få inkluderte pasienter.^19-25 Det er ikke mulig å anbefale et bestemt legemiddel eller kombinasjon framfor andre, men man skiller mellom progresjon etter monoterapi med TKI eller etter immunterapibasert behandling. 

For å lese mer om dette kan du se nasjonalt handlingsprogram avsnitt 9.6.

Under er en oversikt over medikamenter der studier har vist effekt i denne situasjonen. 

_{Figur 3. Medikamenter som har vist effekt i senere linjer.}

Viktig sikkerhetsinformasjon:

INLYTA (aksitinib): filmdrasjerte tabletter (1 mg, 3 mg, 5 mg og 7 mg)
Indikasjoner: Til behandling av voksne pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) etter at tidligere behandling med sunitinib eller et cytokin har sviktet.
Dosering: Voksne: Anbefalt dose er 5 mg 2 ganger daglig. Behandling bør fortsette så lenge man ser klinisk nytte, eller til det oppstår uakseptabel toksisitet som ikke kan behandles med legemidler eller dosejustering. Doseøkning eller -reduksjon anbefales basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.
Advarsler/Forsiktighetsregler: Tegn eller symptomer på hjertesvikt bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen med INLYTA. Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart med aksitinib. Pasienter bør overvåkes med hensyn til hypertensjon, og om nødvendig gis standard antihypertensiv behandling. Skjoldbruskkjertelfunksjonen bør overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med INLYTA. Leverfunksjon, samt hemoglobin eller hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med INLYTA.
Bivirkninger: De vanligste bivirkningene som ble sett etter behandling med INLYTA var diaré, hypertensjon, fatigue (utmattelse), redusert appetitt, kvalme, vektreduksjon, dysfoni, palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot-syndrom), blødning, hypotyreoidisme, brekninger, proteinuri, hoste og forstoppelse.
Pakninger, priser og refusjon: H-resept: L01E K01 (Aksitinib), Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Listepris: 1 mg 56 stk. (blister) 8418,00,- 3 mg 56 stk. (blister) 27894,30,-  5 mg 56 stk. (blister) 41914,60,- 7 mg 56 stk. (blister) 59208,10,- Res.gr. C

Sutent (Sunitinibmalat): kapsler, harde: (12,5 mg, 25 mg, 50 mg)
Indikasjoner: Behandling av ikke-operabel og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne etter at behandling med imatinib har sviktet pga. resistens eller intoleranse. Behandling av avansert/metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos voksne. Behandling av ikke-operabel eller metastatisk, veldifferensiert pankreatisk nevroendokrin tumor (pNET) med sykdomsprogresjon hos voksne.
Dosering: For MRCC er anbefalt dose 50 mg 1 gang daglig i 4 uker, etterfulgt av en 2 ukers hvileperiode (4/2-syklus). Dette utgjør en fullstendig syklus på 6 uker. Dosen kan endres trinnvis med 12,5 mg om gangen, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Minimum daglig dose 25 mg, maks. daglig dose 75 mg.
Advarsler/Forsiktighetsregler: Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer bør unngås, fordi det kan senke plasmakonsentrasjonen av sunitinib. Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere bør unngås, fordi det kan øke plasmakonsentrasjonen av sunitinib. 
Bivirkninger: De mest alvorlige bivirkningene forbundet med sunitinib, enkelte med dødelig utfall, er nyresvikt, hjertesvikt, lungeemboli, gastrointestinal perforasjon og blødninger (f.eks. blødning i luftveiene, 10 gastrointestinal blødning, tumorblødninger, urinveisblødninger og hjerneblødninger). De vanligste bivirkningene uavhengig av alvorlighetsgrad (sett hos pasienter i RCC-, GIST- og pNETregistreringsstudier) omfattet redusert appetitt, smaksforstyrrelser, hypertensjon, fatigue, gastrointestinale forstyrrelser (dvs. diaré, kvalme, stomatitt, dyspepsi og oppkast), misfarging av huden og palmar-plantar erytrodysestesi syndrom. Disse symptomene vil trolig avta mens behandlingen fortsetter. Hypotyreodisme kan utvikles under behandling. Hematologiske lidelser (f.eks. nøytropeni, trombocytopeni, og anemi) er blant de vanligste bivirkningene.
Pakninger, priser og refusjon: 12,5 mg x 30 (boks) 14 303,80,- H-resept, Reseptgruppe C. 25 mg x 30 (boks) 28 477,70,- H-resept, Reseptgruppe C. 55 mg x 30 (boks) 56 712,30,- H-resept, Reseptgruppe C.

For fullstendig informasjon, se preparatomtale for INLYTA og Sutent.